撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
CAR-T 細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)癌癥中取得了令人矚目的治療效果，然而，其在占據(jù)癌癥絕大多數(shù)的實(shí)體瘤中效果差強(qiáng)人意，且反應(yīng)通常難以持久。
實(shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境（TME）以低氧和營養(yǎng)匱乏為特征，并且持續(xù)存在的腫瘤抗原刺激，會損害 CAR-T 細(xì)胞的代謝，導(dǎo)致其耗竭和功能障礙。這也被認(rèn)為是CAR-T 細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中面臨的主要瓶頸之一。值得注意的是，在這種腫瘤微環(huán)境中，Foxp3能夠賦予調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）代謝方面的優(yōu)勢。
2025 年 5 月 5 日， 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院駱菲菲研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院儲以微教授團(tuán)隊(duì)（ 復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院牛聰義為論文第一作者）在 Cell 子刊Cell Metabolism上發(fā)表了題為：Foxp3 confers long-term efficacy of chimeric antigen receptor-T cells via metabolic reprogramming 的研究論文。
該研究首次揭示了Foxp3通過非轉(zhuǎn)錄依賴的線粒體動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制，重塑 CAR-T 細(xì)胞代謝表型，賦予其突破實(shí)體瘤微環(huán)境限制的“生存優(yōu)勢”，基于這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)建的CAR-TFoxp3細(xì)胞，提高了治療實(shí)體瘤的持久性和有效性。這項(xiàng)研究為實(shí)體瘤免疫治療提供了“增效不增毒”的創(chuàng)新解決方案。
從生理學(xué)角度來看，不同 T 細(xì)胞亞群的新陳代謝存在差異，并且 T 細(xì)胞在分化過程中會轉(zhuǎn)換其代謝途徑。初始 T（Tn）淋巴細(xì)胞處于靜息狀態(tài)，并依靠氧化磷酸化（OXPHOS）來維持存活。在抗原刺激后，初始 T 細(xì)胞分化為效應(yīng) T 細(xì)胞（Teff），并將其代謝策略從氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒?，這使它們能夠執(zhí)行效應(yīng)功能。作為 T 細(xì)胞的一個(gè)亞群，調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）的代謝與效應(yīng) T 細(xì)胞（Teff）不同，其特征為脂質(zhì)代謝增強(qiáng)，而有氧糖酵解和氧化磷酸化減弱。
Treg 對糖酵解的敏感性較低，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 Glut1 的基因缺失對 Treg 沒有影響，但會抑制 CD4+ T 細(xì)胞的分化。Treg 中氧化磷酸化水平低歸因于 mTORC2 活性的降低，而α-酮戊二酸在 Treg 極化過程中上調(diào)氧化磷酸化則會顯著減少初始 T 細(xì)胞向 Treg 的分化。
越來越多的證據(jù)表明，Treg 獨(dú)特的代謝模式使其能夠在高增殖的癌細(xì)胞所形成的低氧和酸性腫瘤微環(huán)境中長期存活并有效擴(kuò)增。此外，近期的研究還突出了 Foxp3 是調(diào)節(jié) Treg 代謝的關(guān)鍵因子。
然而，F(xiàn)oxp3 是否能夠在效應(yīng) T 細(xì)胞（尤其是 CAR-T 細(xì)胞）中過表達(dá)從而改變其代謝特性，并使其在腫瘤微環(huán)境中實(shí)現(xiàn)長期存活和發(fā)揮功能，目前尚不清楚。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過共表達(dá) Foxp3 和第三代嵌合抗原受體（CAR），構(gòu)建了 CAR-TFoxp3 細(xì)胞，以重新編程 CAR-T 細(xì)胞的代謝，并在體外和體內(nèi)探究了 CAR-TFoxp3 細(xì)胞的細(xì)胞毒性、持久性，并排除了其免疫抑制作用。
具體來說，該研究顯示，CAR-TFoxp3 細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的代謝重編程，其特征為有氧糖酵解和氧化磷酸化水平下降，同時(shí)脂質(zhì)代謝水平上升。這種代謝轉(zhuǎn)變是由 Foxp3 與動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白-1（Drp1）的相互作用所驅(qū)動(dòng)的。關(guān)鍵的是，CAR-TFoxp3 細(xì)胞并未獲得 Treg 細(xì)胞的免疫抑制功能，反而通過 Foxp3 介導(dǎo)的適應(yīng)性變化，表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤效力，并且其耗竭標(biāo)志物的表達(dá)降低。
研究團(tuán)隊(duì)在人源化免疫系統(tǒng)小鼠模型中證實(shí)，CAR-TFoxp3 細(xì)胞具體強(qiáng)大的抗腫瘤效果，且不具有 Treg 細(xì)胞的免疫抑制作用。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
CAR-TFoxp3 細(xì)胞表現(xiàn)出與常規(guī) CAR-T 細(xì)胞截然不同的代謝重編程特征；
Foxp3 與 Drp1 的相互作用促使 CAR-TFoxp3 細(xì)胞發(fā)生這種代謝轉(zhuǎn)變；
CAR-TFoxp3 細(xì)胞不會獲得類似 Treg 細(xì)胞的免疫抑制功能；
CAR-TFoxp3 細(xì)胞表現(xiàn)出更低的耗竭程度和更強(qiáng)的抗腫瘤功效。
總的來說，這些研究結(jié)果確立了一種基于代謝重編程的新策略，以增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞在惡劣的腫瘤微環(huán)境中的適應(yīng)性，同時(shí)保持治療效果，從而提升 CAR-T 細(xì)胞治療實(shí)體瘤的持久性和有效性。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00218-9
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