億萬年的時間里，噬菌體與細菌之間不斷進行著攻擊-防御-反擊的戰(zhàn)斗。為了阻止噬菌體入侵，細菌進化出一系列復雜而精巧的抗噬菌體防御系統(tǒng)，又被稱為“原核生物的免疫系統(tǒng)”。其中，基于環(huán)狀寡核苷酸的抗噬菌體信號傳導系統(tǒng)（CBASS，cyclic-oligonucleotide-based anti-phage signaling systems）備受關(guān)注。該系統(tǒng)在響應噬菌體感染后被激活，通過合成環(huán)狀寡核苷酸第二信使分子，迅速放大信號，進而激活下游效應蛋白，引發(fā)細胞殺傷作用，導致細菌在噬菌體復制完成前死亡，阻止了噬菌體的復制和擴散。
CBASS 系統(tǒng)是一個龐大且高度多樣化的防御系統(tǒng)，存在于超過10%的細菌與古細菌中。值得注意的是，該系統(tǒng)與高等生物cGAS-STING免疫通路具有明確的進化同源性。然而，CBASS系統(tǒng)中最早被發(fā)現(xiàn)、分布最廣的磷脂酶類效應蛋白如何被激活并發(fā)揮細胞殺傷功能的分子機制尚不清楚，是領域內(nèi)長期懸而未決的問題。
2025年5月8日，北京理工大學高昂團隊與中國科學院生物物理所高璞團隊合作，在Cell雜志發(fā)表了題為
Cyclic dinucleotide-induced filamentous assembly of phospholipases governs broad CBASS immunity的研究論文，揭示了CBASS系統(tǒng)磷脂酶類效應蛋白在響應環(huán)狀寡核苷酸分子后，自組裝形成超分子纖維結(jié)構(gòu)，進而降解細菌內(nèi)膜完成細胞殺傷的分子機制。這一發(fā)現(xiàn)不僅拓展了細菌免疫應答的多樣性，也為開發(fā)新型抗病毒策略和可控細胞裂解工具提供了理論依據(jù)。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，在未被激活的靜息狀態(tài)下，來源于大腸桿菌的CBASS磷脂酶類效應蛋白CapE以二聚體形式存在，且底物通道處于封閉狀態(tài)。該效應蛋白與環(huán)狀寡核苷酸信號分子cUA的親和力極高。進一步實驗發(fā)現(xiàn)，向CapE溶液中加入cUA后，蛋白從溶液狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z態(tài)。冷凍電鏡結(jié)構(gòu)分析表明，cUA的結(jié)合觸發(fā)CapE發(fā)生關(guān)鍵構(gòu)象變化，CapE二聚體以“頭尾相接”的方式線性堆疊，自組裝形成纖維狀超分子復合物。纖維狀復合物的形成使得通往酶活中心的底物通道開放，原本隱藏的催化位點暴露，促使效應蛋白從靜息態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨癄顟B(tài)?；罨蟮腃apE磷脂酶類效應蛋白能夠高效裂解細胞膜，最終導致細胞裂解和死亡。
研究者通過對上述實驗結(jié)果的分析，確定了CapE在識別cUA、分子自組裝及催化活化過程中的關(guān)鍵位點。隨后，結(jié)合定點突變及噬菌體感染實驗，系統(tǒng)地驗證了這些關(guān)鍵位點對CapE 抗噬菌體功能的重要性。為進一步模擬CapE 被cUA 激活后裂解細胞膜的過程，研究者采用脂質(zhì)體模擬細胞膜結(jié)構(gòu)，并加入CapE 與cUA 進行電鏡觀察，結(jié)果表明CapE 在響應cUA 后能夠通過自組裝介導膜裂解。此外，研究團隊還利用冷凍電子斷層掃描（cryo-ET）和超分辨熒光成像，觀察到噬菌體感染過程中，CapE在細菌細胞內(nèi)聚集并形成纖維狀結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象。
值得注意的是，研究者發(fā)現(xiàn)來源于霍亂弧菌的類似效應蛋白CapV（CapE同源蛋白）在結(jié)合第二信使分子3′3′-cGAMP后，同樣可形成纖維狀結(jié)構(gòu)，提示通過超分子組裝執(zhí)行細胞殺傷功能可能是CBASS磷脂酶類效應蛋白的保守機制。更有趣的是，磷脂酶類效應蛋白在結(jié)合環(huán)狀寡核苷酸后形成的超分子纖維結(jié)構(gòu)，與真核細胞中cGAS-STING通路激活后的多聚化組裝現(xiàn)象非常相似。這就像是數(shù)億年前的一次基因“分家”，細菌選擇直接裂解細胞阻斷病毒傳播，而人類細胞則演化出更精細的免疫應答——但它們的核心邏輯驚人一致。
綜上所述，該研究系統(tǒng)性地揭示了CBASS系統(tǒng)磷脂酶類效應蛋白響應環(huán)狀寡核苷酸信號分子后的自組裝及細胞殺傷機制，為深刻理解細菌抗病毒系統(tǒng)的作用模式提供了關(guān)鍵信息，并為基于該系統(tǒng)的分子生物學工具的開發(fā)提供了重要基礎。
北京理工大學博士研究生王靖格為本文的第一作者；北京理工大學高昂教授和生物物理所高璞研究員為共同通訊作者。生物物理所李棟研究員團隊和孫飛/朱赟研究員團隊為該研究提供了重要幫助。
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00457-X
北京理工大學生命學院高昂課題組長期聚焦細菌與環(huán)境相互作用研究，尤其關(guān)注環(huán)二核苷酸信使分子在其中的關(guān)鍵核心功能，近年以通訊作者（含共同）發(fā)表系統(tǒng)性工作（Cell, 2025；Nature, 2022；Nat Commun, 2025；Nat Commun, 2024）。課題組現(xiàn)誠招博士后，歡迎對此研究方向感興趣者與課題組聯(lián)系（招聘長期有效）。
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