撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
糖尿病是一種重大且持續(xù)存在的全球健康挑戰(zhàn)。流行病學研究表明，焦慮障礙屬于最常見的精神疾病之一，對一億糖尿病患者構成嚴重威脅。在遺傳上易患糖尿病的嚙齒動物中，也觀察到了焦慮樣行為增多。在糖尿病相關因素中，中樞胰島素抵抗與認知缺陷有關，并曾被認為是焦慮障礙的一種潛在誘因。然而，通過特異性敲除小鼠腦部的胰島素受體，并未導致年輕小鼠出現(xiàn)焦慮樣行為。
胰島素對行為的影響也受到性別差異的影響，這表明其他糖尿病因素可能參與焦慮癥的形成。高血糖是糖尿病的另一個特征；然而，其對焦慮癥的影響仍不完全明確。
2025 年 5 月 6 日，中國科學院上海藥物研究所李佳團隊和臨港實驗室臧奕團隊合作，在 Nature 子刊Nature Metabolism上發(fā)表了題為：Neuronal CCL2 responds to hyperglycemia and contributes to anxiety disorders in the context of diabetes 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，高血糖可通過調(diào)節(jié)中央前額葉皮層和腹側海馬的神經(jīng)元CCL2及神經(jīng)免疫細胞活化，從而促進糖尿病的小鼠焦慮行為。
焦慮障礙在糖尿病患者中常見，且可能與多種糖尿病相關因素有關。
在這項最新研究中，研究團隊確定了高血糖是通過 CCL2 依賴機制導致焦慮障礙發(fā)展的一個主要原因。通過采用互補策略，研究團隊證明了在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小鼠中，神經(jīng)元特異性（而非外周）的 CCL2 介導了焦慮樣行為。
從機制上來說，該研究發(fā)現(xiàn)，CCL2 通過與其受體 CCR2 的結合，激活神經(jīng)免疫細胞，尤其是小膠質(zhì)細胞和外周入侵的單核細胞，誘導神經(jīng)炎癥，并進一步加劇焦慮行為。藥理學干預實驗顯示，廣譜神經(jīng)免疫抑制劑及 CCR2 抑制劑均能有效緩解焦慮癥狀。此外，在高脂誘導的糖尿病小鼠中，該 TonEBP-CCL2-焦慮信號軸仍然存在，且非胰島素依賴的降糖藥物可改善焦慮表型。
高血糖誘導神經(jīng)元中 TonEBP 依賴的 CCL2 表達，CCL2 通過與其受體 CCR2 的結合，激活神經(jīng)免疫細胞，尤其是小膠質(zhì)細胞和外周入侵的單核細胞，誘導神經(jīng)炎癥，并進一步加劇焦慮行為。而廣譜神經(jīng)免疫抑制劑及 CCR2 抑制劑均能有效緩解焦慮癥狀。在高脂飲食誘導的糖尿病小鼠，同樣發(fā)現(xiàn)了 TonEBP-CCL2-焦慮信號軸的存在，且不依賴于胰島素信號傳導。此外，研究團隊還發(fā)現(xiàn)，中央前額葉皮層和腹側海馬腦區(qū)的神經(jīng)元特異性 CCL2 過表達協(xié)同誘導了焦慮樣行為，表明了其對糖尿病小鼠的腦區(qū)特異性影響。
最后，通過糖尿病患者的轉(zhuǎn)錄組學分析，研究團隊確認了神經(jīng)元 TonEBP-CCL2 信號軸及相關炎癥通路在糖尿病患者大腦中均被上調(diào)，表明該機制可能在臨床上具有重要意義。
總的來說，該研究揭示了高血糖會特異性地增加神經(jīng)元中的 CCL2 表達，從而導致焦慮行為，這為糖尿病與精神健康障礙之間的關聯(lián)提供了新見解。
中國科學院上海藥物所-中國藥科大學聯(lián)培博士研究生潘凱俊為論文第一作者，中國科學院上海藥物所李佳研究員和臨港實驗室臧奕研究員為論文共同通訊作者。此外，李佳課題組博士后縱海潮、張詠梅、漆瑩貝，副研究員汪翰林，研究生高雅楠、陳文港、周婷、趙晉雯、尹濤和郭浩然亦有重要貢獻。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s42255-025-01281-2
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