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【導(dǎo)讀】藥物耐藥性限制了治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）的化療效果。然而，CRLM在藥物治療過(guò)程中的演變尚未得到充分闡明。

12月3日，南方醫(yī)科大學(xué)與香港科技大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Cell Reports Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Genetic and microenvironmental evolution of colorectal liver metastases under chemotherapy”，本研究中，研究數(shù)據(jù)顯示，在92%的病例中，基因組改變差異不大，而在轉(zhuǎn)錄組水平上則觀察到顯著差異。通過(guò)分離固有和獲得性耐藥性，研究人員發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞和髓系細(xì)胞浸潤(rùn)分別導(dǎo)致38.5%和23.1%的獲得性耐藥性。重要的是，SMAD4突變和chr20q拷貝數(shù)增加與固有化療耐藥性相關(guān)。基因干擾實(shí)驗(yàn)表明，SMAD4R361H/C突變通過(guò)STAT3信號(hào)通路賦予BVZ和5-氟尿嘧啶（5-FU）耐藥性。值得注意的是，將BVZ和5-FU與STAT3抑制劑GB201聯(lián)合使用可恢復(fù)SMAD4R361H/C癌細(xì)胞的治療效果。本研究揭示了CRLM及其微環(huán)境在治療過(guò)程中的進(jìn)化動(dòng)態(tài)，并提供了克服藥物耐藥性的策略。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00609-8

背景信息

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）約占結(jié)直腸癌（CRC）相關(guān)死亡病例的70%。2004年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)貝伐珠單抗BVZ與化療藥物聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）。自那時(shí)起，其應(yīng)用范圍已擴(kuò)展至多種治療方案，包括一線和交叉線治療、輔助治療和維持治療?；贐VZ的化療（BVZ-C療法）目前被作為結(jié)直腸癌和CRLM的一線首選治療。盡管取得了這些進(jìn)展，但約50%的CRLM患者對(duì)治療無(wú)反應(yīng)，許多最初受益的患者會(huì)迅速?gòu)?fù)發(fā)。在CRLM患者中確定BVZ-C療法響應(yīng)者的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物迫在眉睫，以優(yōu)化治療決策。

外顯子和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)極大地改變了我們對(duì)結(jié)直腸癌及其轉(zhuǎn)移的理解。研究人員建立了結(jié)直腸癌及其轉(zhuǎn)移癌的全面基因組圖譜。隨后基于表達(dá)的分析將結(jié)直腸癌分為四個(gè)共識(shí)分子亞型（CMS），具有獨(dú)特的特征。最近，研究人員進(jìn)一步拓展了我們對(duì)中國(guó)患者的認(rèn)識(shí)，將腫瘤基因組異質(zhì)性與不同的臨床特征聯(lián)系起來(lái)。然而，由于這些研究中缺乏治療數(shù)據(jù)，因此與治療反應(yīng)相關(guān)的臨床和分子特征仍不為人所知。

研究人員對(duì)接受BVZ-C治療的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行了低覆蓋率全基因組測(cè)序，并發(fā)現(xiàn)了染色體不穩(wěn)定性在治療結(jié)果中的作用。然而，尚不清楚腫瘤細(xì)胞是如何在治療過(guò)程中進(jìn)化成耐藥的。此外，藥物耐藥性不能完全用遺傳因素來(lái)解釋。據(jù)報(bào)道，BVZ耐藥性與血管生成信號(hào)通路的冗余、血管共生和纖維母細(xì)胞和髓系細(xì)胞的浸潤(rùn)增加密切相關(guān)。描述BVZ-C治療后腫瘤及其微環(huán)境（TME）的演變對(duì)于理解藥物耐藥機(jī)制至關(guān)重要。

肝細(xì)胞與腫瘤之間的空間鄰近關(guān)系導(dǎo)致了獲得性耐藥

為了揭示IR和AR如何限制治療效果的分子機(jī)制，研究人員開(kāi)發(fā)了一種稱為SRFS（基于樣本的響應(yīng)特征選擇）的生物標(biāo)志物檢測(cè)方法，以解析AR和IR的貢獻(xiàn)因素。在對(duì)DNA和RNA特征的綜合列表上應(yīng)用SRFS后，研究人員確定了107個(gè)與AR相關(guān)的顯著特征。研究人員觀察到，所有基因組特征（包括突變、拷貝數(shù)改變（CNAs）、倍性、突變負(fù)荷和CNH）均與AR無(wú)顯著相關(guān)性。相反，研究人員發(fā)現(xiàn)AR主要依賴于轉(zhuǎn)錄組特征。鑒于這些基因在隊(duì)列中的表達(dá)水平與AR之間存在強(qiáng)相關(guān)性，研究人員測(cè)試了這些基因在先前發(fā)表的兩例接受奧沙利鉑+BVZ治療的CRLM患者中的表達(dá)情況。一致的是，在疾病進(jìn)展的患者中觀察到了耐藥相關(guān)基因的上調(diào)，而對(duì)治療有反應(yīng)的患者則表現(xiàn)出相反的趨勢(shì)，這表明這些耐藥相關(guān)基因?qū)τ谀[瘤進(jìn)展很重要。

圖1：與AR相關(guān)的基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)因素

在對(duì)與AR相關(guān)的細(xì)胞類(lèi)型進(jìn)行觀察后，研究人員發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞和髓系細(xì)胞的浸潤(rùn)分別導(dǎo)致了38.5%和23.1%的AR，這指出了肝細(xì)胞和髓系微環(huán)境可能促進(jìn)耐藥的作用。對(duì)CRLM患者的轉(zhuǎn)錄組空間數(shù)據(jù)集的分析也揭示了XELOX治療后肝細(xì)胞浸潤(rùn)的增加和肝細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間距離的減小。尤其是，先前的研究證實(shí)，與不良BVZ-C反應(yīng)密切相關(guān)的替代病理學(xué)生長(zhǎng)模式（RHGP），在隊(duì)列中，AR與腫瘤和肝細(xì)胞的空間組織之間存在關(guān)聯(lián)。為了闡明這一關(guān)系，研究人員將CRLM分為三種不同的病理學(xué)生長(zhǎng)模式（HGPs）：致密型HGP（DHGP）、推進(jìn)型HGP（PHGP）和RHGP，這對(duì)應(yīng)于兩者之間空間距離的逐漸減小。研究人員利用蘇木精-伊紅(HE)染色對(duì)CRLM樣本中的三個(gè)HGP進(jìn)行了定量分析，結(jié)果顯示，治療組SD/PD樣本中的RHGP模式較基線顯著增加，而DHGP和PHGP模式未見(jiàn)顯著變化。相反，治療后PR組在RHGP模式上與基線對(duì)照組無(wú)顯著差異。通過(guò)多重免疫熒光(mIF)染色在圖1E中對(duì)一些樣本進(jìn)行了檢查，發(fā)現(xiàn)發(fā)展為AR的樣本中腫瘤細(xì)胞與肝細(xì)胞之間的距離顯著縮短。對(duì)比增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)圖像的評(píng)估也顯示，疾病進(jìn)展腫瘤中RHGP的比例高于疾病響應(yīng)腫瘤。此外，mIF染色證實(shí)，與響應(yīng)基線水平相比，疾病進(jìn)展腫瘤周?chē)鶦D14+（單核細(xì)胞標(biāo)記）和CD163+（巨噬細(xì)胞標(biāo)記）細(xì)胞的比例顯著增加?？傊?，本數(shù)據(jù)表明，腫瘤與肝細(xì)胞的距離以及升高的髓系細(xì)胞豐度可能是BVZ-C療法誘導(dǎo)AR的潛在機(jī)制。

結(jié)論

在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞-腫瘤空間鄰近和增加的髓系細(xì)胞浸潤(rùn)是CRLMs對(duì)BVZ-C療法產(chǎn)生耐藥的主要原因。尤其是，研究人員證明SMAD4R361H/C是一種遺傳標(biāo)記，為CRC的一線治療提供了分層基礎(chǔ)和治療靶點(diǎn)，預(yù)計(jì)GB201聯(lián)合療法可以逆轉(zhuǎn)BVZ-C治療的抗藥性。

【參考資料】

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00609-8

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