撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）是一種復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，也是世界上第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，僅次于阿爾茨海默病（AD），影響著約 1%-2% 的 65 歲及以上老人。隨著全球人口老齡化，預(yù)計(jì)到 2040 年，全球帕金森病患者人數(shù)將超過(guò) 1400 萬(wàn)。
帕金森病的特征在于大腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元及其紋狀體投射出現(xiàn)顯著的進(jìn)行性的退化，從而產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)遲緩伴肌強(qiáng)直和/或靜止性震顫等運(yùn)動(dòng)癥狀，以及包括自主神經(jīng)、精神、睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，這些癥狀都會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的生活質(zhì)量下降。目前的治療方法，例如左旋多巴（ ?-dopa）等能在帕金森病的早期減輕癥狀，但效果會(huì)逐漸下降，而且經(jīng)常伴隨著運(yùn)動(dòng)障礙（不自主運(yùn)動(dòng)）等副作用。
細(xì)胞療法，特別是向大腦中補(bǔ)充多巴胺能神經(jīng)元，有望提供更有效、副作用更少的帕金森病治療方法。
2025 年 4 月 16 日，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了兩項(xiàng)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)論文，這兩項(xiàng)研究分別探索了基于人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSC）和人類胚胎干細(xì)胞（hES）的細(xì)胞療法，顯示出了對(duì)帕金森病患者的安全性，并顯示出了初步療效，這兩項(xiàng)研究是朝著更廣泛地使用細(xì)胞療法進(jìn)行帕金森病治療邁出了重要一步。
iPSC 來(lái)源的多巴胺能前體細(xì)胞的 I/II 期試驗(yàn)
在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，來(lái)自京都大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)使用了 HLA 配型的人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSC）衍生的 CORIN+ 多巴胺能前體細(xì)胞。
試驗(yàn)設(shè)計(jì)：?jiǎn)沃行拈_(kāi)放標(biāo)簽 I/II 期試驗(yàn)，7 名患者（年齡在50-69歲之間）接受雙側(cè)殼核移植（低劑量：2.1–2.6×10?細(xì)胞/側(cè)；高劑量：5.3–5.5×10?細(xì)胞/側(cè)），隨訪 24 個(gè)月。
安全性與耐受性：無(wú)嚴(yán)重不良事件或腫瘤形成，但部分患者因藥物調(diào)整出現(xiàn)輕度運(yùn)動(dòng)障礙加重。免疫抑制（他克莫司）在 15 個(gè)月后停用，未見(jiàn)排斥反應(yīng)。
療效評(píng)估：
影像學(xué)：殼核區(qū) 1?F-DOPA 攝取增加 44.7%（高劑量組更顯著）。
臨床評(píng)分：在繼續(xù)參加臨床試驗(yàn)進(jìn)行有效性評(píng)估的 6 位患者中，有 4 位患者未服用標(biāo)準(zhǔn)藥物的情況下觀察到帕金森病相關(guān)運(yùn)動(dòng)癥狀減少，5 位患者觀察到相關(guān)運(yùn)動(dòng)癥狀減少。
研究團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論，iPSC 移植安全且可能有效，需進(jìn)一步探索以優(yōu)化患者選擇和劑量策略。
hES 來(lái)源多巴胺能神經(jīng)元的I期試驗(yàn)
在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，來(lái)自 紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心和 BlueRock Therapeutics（拜耳全資子公司）的研究人員使用人類胚胎干細(xì)胞（hES）衍生的多巴胺能前體細(xì)胞，
試驗(yàn)設(shè)計(jì)：開(kāi)放標(biāo)簽 I 期試驗(yàn)，12 名患者分為低劑量（0.9×10?細(xì)胞/側(cè)）和高劑量組（2.7×10?細(xì)胞/側(cè) ），雙側(cè)移植至殼核。
安全性與耐受性：主要終點(diǎn)（12個(gè)月）顯示無(wú)移植物或免疫抑制相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，18 個(gè)月隨訪中未發(fā)現(xiàn)腫瘤或移植物誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙（GID）。
療效評(píng)估：
影像學(xué)：PET 顯示殼核區(qū) 1?F-DOPA 攝取增加（高劑量組更顯著）。
臨床評(píng)分：高劑量組 MDS-UPDRS III OFF 評(píng)分平均改善 23 分（較基線降低35%）。
免疫抑制：術(shù)后 1 年使用他克莫司和糖皮質(zhì)激素，未長(zhǎng)期維持。
研究團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論，該細(xì)胞療法安全性良好，支持未來(lái)確定性臨床試驗(yàn)。
這兩項(xiàng)研究的共同點(diǎn)：
1、安全性：兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)均顯示良好的安全性，無(wú)移植物相關(guān)腫瘤或嚴(yán)重并發(fā)癥。
2、影像學(xué)證據(jù)：均通過(guò) 1?F-DOPA PET 證實(shí)了移植物存活和多巴胺合成活性。
3、劑量依賴性：高劑量組在影像學(xué)和臨床評(píng)分上改善更顯著。
4、免疫抑制策略：均采用短期免疫抑制（1年或15個(gè)月），未報(bào)告長(zhǎng)期免疫問(wèn)題。
總的來(lái)說(shuō)，這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)都證實(shí)了異體（非自身）干細(xì)胞衍生細(xì)胞產(chǎn)品移植治療帕金森病的安全性，并顯示出了初步療效。其中，hES 細(xì)胞和 iPS 細(xì)胞各有優(yōu)勢(shì)，前者療效更一致，后者因 HLA 配型可能降低免疫風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)還需更大規(guī)模、雙盲對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證長(zhǎng)期療效，并優(yōu)化細(xì)胞劑量、移植策略及患者選擇。
干細(xì)胞治療系統(tǒng)疾病，中國(guó)處于世界前沿
值得一提的是，2025 年 1 月，美國(guó) FDA 正式批準(zhǔn)了士澤生物自主研發(fā)的的通用型 iPSC 衍生多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞注射液的研究性新藥申請(qǐng)（IND），用于在美國(guó)開(kāi)展治療帕金森病的注冊(cè)臨床 I 期試驗(yàn)，F(xiàn)DA 還授予了士澤生物帕金森病新藥特殊豁免權(quán)（Exemption）。2025 年 2 月，美國(guó) FDA 正式批準(zhǔn)了士澤生物的自主研發(fā)的通用型 iPSC 衍生亞型神經(jīng)前體細(xì)胞注射液的研究性新藥申請(qǐng)（IND），用于在美國(guó)開(kāi)展治療漸凍癥的注冊(cè)臨床試驗(yàn)。這是中國(guó)首個(gè) iPSC 衍生細(xì)胞新藥獲美國(guó) FDA 授予全球孤兒藥資格（Orphan Drug Designation），依據(jù)美國(guó)孤兒藥法案享有市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)、加速審評(píng)資質(zhì)及特殊扶持政策。
在此之前，士澤生物已于 2024 年成功實(shí)施由國(guó)家兩委局正式批準(zhǔn)開(kāi)展的我國(guó)全部?jī)身?xiàng)臨床級(jí) iPSC 衍生細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的國(guó)家級(jí)干細(xì)胞備案臨床研究項(xiàng)目，用于治療帕金森病及漸凍癥，包括士澤生物已完成的“中國(guó)首例” iPSC 衍生細(xì)胞治療帕金森?。ㄅR床隨訪期超過(guò) 12 月，無(wú)治療相關(guān)不良事件發(fā)生，且多例受試患者關(guān)鍵療效指標(biāo)及多項(xiàng)非運(yùn)動(dòng)指標(biāo)獲得顯著改善）及“全球首例” iPSC 衍生細(xì)胞治療漸凍癥。
上述進(jìn)展代表我國(guó)在開(kāi)發(fā)臨床級(jí) iPSC 衍生細(xì)胞新藥治療以帕金森病和漸凍癥為代表的神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域處于全球同步領(lǐng)先或全球首創(chuàng)地位。
論文理解：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-025-08700-0
2. https://www.nature.com/articles/s41586-025-08845-y
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