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早老素基因PSEN1的突變導(dǎo)致人類早發(fā)阿爾茨海默病，而果蠅則被改造成具有該基因。賓夕法尼亞州立大學(xué)（PennState）的一項新研究發(fā)現(xiàn)，破壞果蠅中的硫酸乙酰肝素修飾蛋白可以抑制神經(jīng)元死亡，并糾正阿爾茨海默氏病和其他神經(jīng)退行性疾病早期常見的其他細(xì)胞缺陷。圖中是完整的果蠅腦，用指示細(xì)胞死亡的標(biāo)記染色-更亮的顏色指示更高的細(xì)胞死亡的存在。頂部：早老素基因缺失的蒼蠅-阿爾茨海默病的模型-具有高水平的細(xì)胞死亡。底部：干擾硫酸乙酰肝素修飾蛋白的蒼蠅。圖片來自Alyssa Connell/Selleck實驗室/賓夕法尼亞州

根據(jù)賓夕法尼亞州立大學(xué)研究人員的一項新研究，一類調(diào)節(jié)細(xì)胞修復(fù)和增強(qiáng)細(xì)胞生長信號系統(tǒng)的蛋白質(zhì)可能是治療阿爾茨海默氏病和其他神經(jīng)退行性疾病的一個有前途的新靶點。他們發(fā)現(xiàn)破壞這些蛋白質(zhì)的必要糖修飾促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)并逆轉(zhuǎn)在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)生的細(xì)胞異常。

這項研究于7月2日發(fā)表在iScience雜志上，研究人員獲得了與這項工作相關(guān)的專利。

賓夕法尼亞州立艾伯利科學(xué)學(xué)院生物化學(xué)和分子生物學(xué)教授、研究團(tuán)隊負(fù)責(zé)人Scott Selleck說：“迄今為止，治療阿爾茨海默氏病的策略主要集中在疾病晚期的顯著病理變化上。”

雖然最近[美國食品藥品監(jiān)督管理局]批準(zhǔn)的藥物已顯示出通過靶向其中一種變化適度減緩疾病的能力，淀粉樣蛋白積累，但影響最早細(xì)胞缺陷的藥物可能提供重要的工具來阻止或逆轉(zhuǎn)疾病過程。

Scott Selleck教授說：“我們有興趣了解早先發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞變化，這些變化不僅存在于阿爾茨海默氏癥，而且還存在于其他神經(jīng)退行性疾病，包括帕金森氏癥和肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）?！?/p>

據(jù)阿爾茨海默氏病協(xié)會估計，大約有690萬名65歲以上的美國人患有阿爾茨海默氏病。盡管其影響廣泛，但尚未就該疾病的生物學(xué)原因或機(jī)制達(dá)成一致。

Selleck教授表示，被稱為硫酸乙酰肝素修飾蛋白的細(xì)胞信號分子與阿爾茨海默氏病的發(fā)展有關(guān)，但它們的具體作用尚不清楚。在這項研究中，研究小組首先對表達(dá)阿爾茨海默氏病各方面的人細(xì)胞系和鼠腦細(xì)胞進(jìn)行了一系列分析，表明這些蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)已知在幾種神經(jīng)退行性疾病中受到影響的細(xì)胞過程。

硫酸乙酰肝素修飾的蛋白質(zhì)既存在于動物細(xì)胞表面，也存在于細(xì)胞間基質(zhì)中。這類蛋白質(zhì)是以一種糖類聚合物命名的，它含有許多硫酸鹽基團(tuán)，稱為硫酸乙酰肝素。

硫酸乙酰肝素鏈連接到特定的蛋白質(zhì)，并且這種修飾允許這些蛋白質(zhì)組裝影響細(xì)胞生長并影響細(xì)胞如何與其環(huán)境相互作用的信號復(fù)合體。這些信號通路還調(diào)節(jié)自噬，這是一種清除細(xì)胞中受損或功能障礙的細(xì)胞修復(fù)過程。

Selleck教授說：“在幾種神經(jīng)退行性疾病的早期階段，自噬受損，這意味著細(xì)胞修復(fù)能力降低?！?/p>

在這項研究中，研究人員確定硫酸乙酰肝素修飾的蛋白質(zhì)抑制自噬依賴性細(xì)胞修復(fù)。此外，該研究還證明，通過破壞這些蛋白質(zhì)糖修飾的結(jié)構(gòu)和功能，自噬水平會增加，因此細(xì)胞可以處理損傷?！?/p>

研究人員發(fā)現(xiàn)，在人和小鼠細(xì)胞中，減少硫酸乙酰肝素修飾蛋白的功能也挽救了早期出現(xiàn)在神經(jīng)退行性疾病中的其他病理，改善了線粒體的功能（負(fù)責(zé)細(xì)胞中能量的產(chǎn)生），并減少了細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)或脂肪化合物的積聚。

研究人員隨后評估了硫酸乙酰肝素修飾蛋白在阿爾茨海默氏病動物模型中的作用，一種早老素蛋白缺乏的果蠅。早老素突變導(dǎo)致人類及果蠅中早發(fā)疾??；有缺陷的早老素導(dǎo)致細(xì)胞死亡和腦變性。

在有早老素缺陷的蒼蠅中，減少硫酸乙酰肝素鏈的功能可抑制神經(jīng)元的死亡，并糾正其他細(xì)胞缺陷。研究人員說，這些結(jié)果與最近的人類遺傳學(xué)研究直接相關(guān)。

有早老素基因PSEN1突變的個體，在他們40多歲時發(fā)展為阿爾茨海默氏病。但如果他們還遺傳了一種叫做APOE的特殊蛋白質(zhì)的罕見遺傳變化，這種疾病就會延遲，有時會延遲數(shù)十年。Selleck解釋說，APOE在脂質(zhì)轉(zhuǎn)運中起著重要作用，并與硫酸乙酰肝素結(jié)合。

最近有新聞報道，APOE的這種變化大大減少了APOE與硫酸乙酰肝素的結(jié)合。該研究的工作建立和擴(kuò)展了這些發(fā)現(xiàn)，直接涉及硫酸乙酰肝素在阿爾茨海默氏病病理涉及PSEN1和APOE。以硫酸乙酰肝素為目標(biāo)的酶可以提供一種阻斷人類神經(jīng)變性的方法。

總之，這些結(jié)果表明，在這些阿爾茨海默氏病模型中，破壞硫酸乙酰肝素修飾的結(jié)構(gòu)、阻斷或逆轉(zhuǎn)早期細(xì)胞問題。

Selleck教授說：“我們把動物從神經(jīng)元細(xì)胞損失、線粒體缺陷和拯救行為缺陷中解救出來，這些缺陷是神經(jīng)系統(tǒng)功能的一個指標(biāo)。這些發(fā)現(xiàn)為將來的治療提供了一個有希望的目標(biāo)，可以挽救許多神經(jīng)退行性疾病中最早出現(xiàn)的異常。"

研究人員還研究了當(dāng)他們消除了人類細(xì)胞制造硫酸乙酰肝素鏈的能力時基因表達(dá)的變化。他們發(fā)現(xiàn)，已知與遲發(fā)型阿爾茨海默病相關(guān)的大約70個基因中超過50%的表達(dá)水平被調(diào)節(jié)，包括APOE，這表明硫酸乙酰肝素修飾的蛋白質(zhì)與更常見和遲發(fā)型阿爾茨海默病之間的聯(lián)系。

Selleck教授說：“我們迫切需要關(guān)注疾病進(jìn)展早期發(fā)生的細(xì)胞變化，并開發(fā)出阻斷或逆轉(zhuǎn)這些變化的治療方法。我們證明，減少的自噬、線粒體缺陷和脂質(zhì)積聚——神經(jīng)退行性疾病中的所有常見變化——可以通過改變一類蛋白質(zhì)（具有硫酸乙酰肝素修飾的蛋白質(zhì)）來阻斷。 我們認(rèn)為這些分子是藥物開發(fā)的潛在目標(biāo)。”

研究人員懷疑，破壞這種促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)系統(tǒng)的途徑對于發(fā)生自噬缺陷的各種其他疾病可能是重要的。

Selleck教授說：“操縱這種途徑的應(yīng)用可能在許多人類醫(yī)療條件下廣泛有用?！?/p>

參考資料：

1. https://medicalxpress.com/news/2024-07-protein-early-alzheimer-treatment.html

2. Altering heparan sulfate suppresses cell abnormalities and neuron loss in Drosophila presenilin model of Alzheimer's, iScience (2024).