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今日，信達(dá)生物宣布，公司IBI343再次被中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品評(píng)審中心（CDE）納入突破性治療藥物（BTD）品種名單，擬定適應(yīng)癥為至少接受過一種系統(tǒng)性治療的CLDN18.2表達(dá)陽性的晚期胰腺導(dǎo)管腺癌。
IBI343是一款抗緊密連接蛋白18.2（CLDN18.2）抗體-依喜替康偶聯(lián)物（ADC），目前處于III期臨床階段。該藥物最早曾于2024年5月被CDE納入BTD品種名單，用于至少接受過二種系統(tǒng)性治療的CLDN18.2表達(dá)陽性的晚期胃/胃食管交界處腺癌。
關(guān)于IBI343
IBI343是一款重組人源靶向CLDN18.2的ADC，與表達(dá)CLDN18.2的腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，可發(fā)生CLDN18.2依賴性ADC內(nèi)化，并釋放毒素藥物引起DNA損傷，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。游離的毒素藥物也可以通過質(zhì)膜擴(kuò)散到達(dá)并殺死相鄰的腫瘤細(xì)胞，因此IBI343也具有“旁觀者效應(yīng)”。
該藥物在多種不同表達(dá)量的腫瘤細(xì)胞系上，展現(xiàn)了良好的Claudin 18.2特異性的體外殺傷活性，并在多種人源腫瘤異種移植小鼠模型上展現(xiàn)了良好的腫瘤抑制活性。基于糖基的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)顯著增強(qiáng)了整個(gè)ADC的穩(wěn)定性。IBI343在恒河猴的GLP毒理實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)了良好的安全性，并在高至30 mg/kg的劑量下耐受性良好。
2024年6月，IBI343獲美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）授予快速通道資格（FTD），擬用于至少接受過一種系統(tǒng)性治療的CLDN18.2表達(dá)陽性的晚期胰腺導(dǎo)管腺癌。本次突破性治療藥物認(rèn)定是基于一項(xiàng)正在中國、澳洲和美國進(jìn)行的I期臨床研究結(jié)果，該I期擴(kuò)展隊(duì)列的數(shù)據(jù)在2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)亞洲年會(huì)（ESMO Asia）大會(huì)上以口頭形式報(bào)道。
研究顯示：該藥物的整體療效出色，患者mPFS 達(dá)到5.3 個(gè)月。在可評(píng)估的4 3 例患者中，ORR 為32.6%，cORR 為23.2%，cDCR 為81.4%，mDOR 為7.0（4.0-NC）個(gè)月，6個(gè)月DOR 率為63%，mPFS 為5.3（4.1- 7. 4）個(gè)月。公司此前已在2024 ASCO 首次報(bào)道的小樣本數(shù)據(jù)，在10 名胰腺膽管腺癌患者中，未確認(rèn)ORR 為40%。本次更新擴(kuò)大樣本數(shù)據(jù)與此前相當(dāng)，且新增cORR 及PFS 數(shù)據(jù)。
安全性上，三級(jí)以上胃腸道不良反應(yīng)事件為0。在所有患者中，常見的不良反應(yīng)為貧血、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、食欲下降、惡心和白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。51.2%的受試者發(fā)生≥3 級(jí)TEAE，其中≥3 級(jí)惡心、嘔吐發(fā)生率均為0。
關(guān)于靶向CLDN18.2的ADC
CLDN18.2屬于CLDNs家族成員，屬于CLDNs18的亞型，它是一種CD20樣分化的蛋白，盡管在正常組織中表達(dá)高度受限，在多種原發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中往往出現(xiàn)異常高表達(dá)。最初，其被發(fā)現(xiàn)能持續(xù)、穩(wěn)定地高表達(dá)于多種胃癌組織，但隨后研究表明，其也能在乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、頭頸癌、支氣管癌以及非小細(xì)胞肺癌等多種原發(fā)惡性腫瘤中異常激活和過度表達(dá)，尤其好發(fā)于消化系統(tǒng)惡性腫瘤，包括胃癌（70%），胰腺癌（50％），食管癌（30％）等。
預(yù)計(jì)2025-2035 年，美國和中國CLDN18.2抗體市場(chǎng)規(guī)模將分別從2.52 億美元、2.00 億美元增長(zhǎng)至40.36 億美元、37.44 億美元，CAGR分別為32.0%、33.5%；其中，胃癌將貢獻(xiàn)主要市場(chǎng)增量，2025-2035 年美國和中國CLDN18.2 抗體在胃癌領(lǐng)域市場(chǎng)規(guī)模將分別從0.65 億美元、1.33 億美元增長(zhǎng)至10.87億美元、24.03 億美元，CAGR 分別為32.5%、33.6%。
美國和中國CLDN18.2 抗體市場(chǎng)規(guī)模（億美元）
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前在研的CLDN18.2約百余種，僅安斯泰來的佐妥昔單抗一款藥物獲批，研究種類主要包括ADC、CAR-T、雙抗、單抗；由于CLDN18.2在特定腫瘤組織中具備高度選擇性并穩(wěn)定表達(dá)，同時(shí)在健康組織中表達(dá)受限，因此其逐漸作為開發(fā)癌癥ADC 療法的理想靶標(biāo)。目前全球尚無已上市靶向CLDN18.2 ADC 藥物, 除信達(dá)外，以國內(nèi)企業(yè)禮新、康諾亞/樂普、恒瑞、德琪、榮昌、科倫博泰、信諾維等研發(fā)勢(shì)頭最強(qiáng)。
關(guān)于胰腺癌
胰腺癌是當(dāng)前世界范圍內(nèi)死亡率最接近發(fā)病率的惡性腫瘤，惡性度高，進(jìn)展快，轉(zhuǎn)移早，預(yù)后差，因此被稱為“癌癥之王”。據(jù)GCO 統(tǒng)計(jì)，2022 年國內(nèi)胰腺癌年新發(fā)約11.9 萬人，死亡達(dá)10.6 萬人。常見胰腺癌主要由于外分泌細(xì)胞形成，其中胰腺導(dǎo)管癌（PDAC）占比約80%。
目前，晚期1L 治療方案仍舊比較有限，多采用以氟尿嘧啶（5-FU）或吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案。二線治療中，臨床選擇更加有限，無法為患者帶來顯著的臨床獲益，目前mPF S 普遍在2-3.5 個(gè)月左右， mOS 在6 個(gè)月左右。三線治療中，目前報(bào)道的5-FU+LV+Na l-IRI 聯(lián)合療法及CBP501+cisplatin+n ivolu mab 療法mPFS 均為1.9 個(gè)月。因此，胰腺癌2/ 3 線治療存較大未滿足臨床需求。
胰腺癌療效整理對(duì)比
關(guān)于信達(dá)生物
信達(dá)生物成立于2011年，致力于開發(fā)、生產(chǎn)和銷售腫瘤、代謝及心血管、自身免疫、眼科等重大疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物。公司已有13款產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)上市，同時(shí)還有4個(gè)品種在NMPA審評(píng)中，3個(gè)新藥分子進(jìn)入III期或關(guān)鍵性臨床研究，另外還有17個(gè)新藥品種已進(jìn)入臨床研究。
近年來，公司與國內(nèi)外眾多知名企業(yè)和科研院，包括禮來、羅氏、賽諾菲、Adimab、Incyte和MD Anderson等國際合作方達(dá)成30多項(xiàng)戰(zhàn)略合作。
參考資料
1、公司官網(wǎng)
2、中信建投
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