免疫療法已然成為人類對抗癌癥新的希望，而CAR-T療法則是近年來最有前景的腫瘤免疫療法之一。這項(xiàng)技術(shù)在治療各種惡性腫瘤方面取得了巨大進(jìn)展，已成功應(yīng)用于多種血液惡性腫瘤的治療。最典型的當(dāng)屬2012年成功“治愈”白血病的女孩EmilyWhitehead，目前她無癌生存已超12年。
2012年，患上急性淋巴細(xì)胞白血病的Emily，在病情二次復(fù)發(fā)且無藥可以治療的情況下，參與了費(fèi)城醫(yī)院啟動(dòng)的一項(xiàng)針對兒童B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的CAR-T臨床試驗(yàn)。通過靶向CD19的CAR-T治療，3周后，Emily的癌細(xì)胞完全消失。12年過去，依然沒有復(fù)發(fā)。
除了在血液腫瘤方面的超絕療效外，CAR-T療法在實(shí)體瘤方面的戰(zhàn)績也不容小覷！2025年2月17日，CAR-T療法在腫瘤免疫治療領(lǐng)域再次傳來好消息！在國際頂尖期刊《Nature Medicine》上，國外醫(yī)學(xué)研究人員們刊登了關(guān)于靶向GD2的嵌合抗原受體（CAR-T）細(xì)胞療法治療1名當(dāng)年僅4歲的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的長期結(jié)局。據(jù)無癌家園小編獲悉，她不僅是迄今為止經(jīng)CAR-T細(xì)胞治療后擁有最長緩解期的患者，更是這一革命性療法巨大潛力的有力證明。
▲截自《Nature Medicine》雜志
該研究的第一作者Che-Hsing Li表示：“這是一項(xiàng)具有里程碑意義的試驗(yàn)，它證明了即便使用第一代CAR-T細(xì)胞療法，也能實(shí)現(xiàn)治療實(shí)體瘤的可行性和長期性?！?/p>
無癌生存近19年！CAR-T療法讓神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒重寫第二人生！
這是一個(gè)真實(shí)的抗癌故事，令人振奮又感嘆CAR-T細(xì)胞免疫療法給患者帶來的驚人療效！2006年，一名年僅4歲的小女孩因?yàn)轭净剂松窠?jīng)母細(xì)胞瘤，來到美國休斯頓的德克薩斯兒童醫(yī)院求醫(yī)，當(dāng)時(shí)標(biāo)準(zhǔn)治療已經(jīng)無法抑制癌癥的擴(kuò)散，癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散至她的骨頭，預(yù)后不佳。
19年后的今天，她的癌癥已完全緩解，并成為了兩個(gè)孩子的母親。
自這個(gè)小女孩接受治療以來，CAR-T 細(xì)胞療法在一些血液腫瘤中產(chǎn)生了驚人的治療效果，一些早期在臨床試驗(yàn)中接受治療的患者已經(jīng)無癌生存超過十年。從 2017 年開始，美國 FDA 已批準(zhǔn)了 7 種 CAR-T 細(xì)胞療法上市。
雖然在血液腫瘤中 CAR-T 細(xì)胞療法展示出良好的治療效果，但在實(shí)體瘤的治療中卻一直沒有復(fù)刻出同樣出色的療效。
該試驗(yàn)結(jié)果，不僅彌補(bǔ)了既往 CAR-T 細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤的?期結(jié)果報(bào)告的空白，同時(shí)，這位女孩所展現(xiàn)出的良好療效，也為實(shí)體瘤的治療提供了參考。
該I期臨床試驗(yàn)中招募了 2004 ~2009 年的19例復(fù)發(fā)或難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒，使用 EB 病毒（EBV）特異性 T 淋巴細(xì)胞和 CD3 激活的 T 細(xì)胞（均表達(dá)靶向 GD2 的 CAR，但未嵌入共刺激序列）的第一代CAR-T技術(shù)。
在接受靶向GD2的CAR-T治療后，在輸注時(shí)有活動(dòng)性疾病的11例患者中，達(dá)到完全緩解者3例，其中2例患者的完全緩解持續(xù)了8年，直至失訪，1例患者的完全緩解持續(xù)18年以上。在8例注射CAR-T時(shí)無疾病跡象的患者中，5例在輸注后 10~15 年的最后一次隨訪時(shí)完全緩解。在隨訪期間檢測到間歇性低水平的轉(zhuǎn)基因，長期幸存者的轉(zhuǎn)基因持久性顯著提高。盡管使用由于缺乏共刺激域而不再使用的第一代載體，但復(fù)發(fā)/難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者在接受 GD2 CAR-T 細(xì)胞療法后實(shí)現(xiàn)了長期疾病控制，其中一名患者目前已緩解復(fù)發(fā)疾病超過18年，也就是前文提到的小女孩，在治療結(jié)束后沒有接受任何癌癥治療。
安全性方面，患者出現(xiàn)的主要毒性反應(yīng)歸因于之前的化療，感覺神經(jīng)性聽力損失是最常見的不良事件。1例患者在輸注后12年出現(xiàn)浸潤性導(dǎo)管癌，但被認(rèn)為是之前化療和放療的副作用。
目前無癌家園免疫臨床試驗(yàn)急招急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等癌種！
除了上述提到的血液腫瘤外，實(shí)體瘤癌友在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下可以嘗試CAR-T項(xiàng)目進(jìn)行治療。
具體流程可將病理報(bào)告、治療經(jīng)歷及出院小結(jié)等提交至無癌家園醫(yī)學(xué)部400-626-9916進(jìn)行初步評估！
血液腫瘤治療界的“抗癌利器”——CAR-T療法
與PD-1類似，CAR-T療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向治療，只不過機(jī)制比PD-1更復(fù)雜。通過基因工程技術(shù)將T細(xì)胞激活，并裝上定位導(dǎo)航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細(xì)胞這個(gè)普通“戰(zhàn)士”改造成“超級戰(zhàn)士”，即CAR-T細(xì)胞，專門識(shí)別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并高效殺滅腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。
自從2021年阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液先后在中國獲批上市，2022年西達(dá)基奧侖賽獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2023年靶向BCMA CAR-T療法-伊基奧侖賽注射液及靶向CD19的納基奧侖賽注射液、2024年靶向BCMA的澤沃基奧侖賽注射液、西達(dá)基奧侖賽在中國紛紛獲批上市，這表示CAR-T療法已然進(jìn)入井噴期。
目前國內(nèi)外已上市的CAR-T細(xì)胞療法
雖然，CAR-T療法在實(shí)體腫瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤中也取得了一定的療效，但是少之又少，這主要是礙于靶點(diǎn)選擇困難、CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織困難、CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織后容易被其他免疫抑制性的分子或細(xì)胞所阻擋無法發(fā)揮作用等。
但國內(nèi)外的學(xué)者針對CAR-T進(jìn)行了多種改造，不斷地發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)，以用于治療多種實(shí)體腫瘤。
隨著針對實(shí)體瘤的CAR-T治療的臨床試驗(yàn)數(shù)量不斷增加，現(xiàn)對這些試驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，以探索基于特定腫瘤微環(huán)境選擇合適靶點(diǎn)的方法。如下圖為針對不同的癌癥的抗原分類
不同癌癥的CAR-T靶點(diǎn)分類
喜訊！科濟(jì)藥業(yè)CLDN18.2 CAR-T胃癌關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)取得初步陽性結(jié)果
作為國際上首個(gè)針對Claudin18.2的CAR-T細(xì)胞，CT041從2019年首次亮相就驚艷世界，其顯著的療效展現(xiàn)出對消化系統(tǒng)腫瘤的良好治療前景。
就在2024年12月30日，科濟(jì)藥業(yè)宣布，其自主研發(fā)的靶向Claudin18.2的自體CAR-T療法——舒瑞基奧侖賽注射液（satri-cel，CT041）在治療胃癌的中國關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)CT041-ST-01（NCT04581473）中取得了重要突破，成功達(dá)到主要終點(diǎn)；與研究者選擇的治療組相比，PFS（無進(jìn)展生存期）有顯著改善。這一成果標(biāo)志著實(shí)體瘤CAR-T療法領(lǐng)域邁出了重要一步。
據(jù)無癌家園小編獲悉，這款CAR-T療法將于2025年上半年向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交新藥申請（NDA），如果一切順利的話，舒瑞基奧侖賽即將成為全球首款針對實(shí)體瘤的CAR-T產(chǎn)品，早日惠及廣大患者。
CT041取得成就一覽
2020年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了CT041用于治療claudin18.2陽性的胃、胃食管連接處或胰腺腺癌患者的研究新藥(IND)許可；
2020年，美國FDA授予其孤兒藥認(rèn)定，用于治療胃癌/胃食管結(jié)合部癌；
2021年，CT041先后獲得歐洲藥品管理局（EMA）的孤兒藥認(rèn)定、歐洲“優(yōu)先藥物”（PRIME）資格；
2022年，CT041獲美國FDA授予“再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法”（RMAT）資格。
2022年3月3日，CT041獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）同意進(jìn)入確證性Ⅱ期臨床試驗(yàn)！
疾病控制率達(dá)92%！全球首創(chuàng)CLDN18.2 CAR-T舒瑞基奧侖賽治療胃癌效果驚艷
Satri-cel是一種潛在全球同類首創(chuàng)的、靶向CLDN18.2蛋白的自體CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品，用于治療CLDN18.2陽性實(shí)體瘤，主要治療胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌及胰腺癌。
2024年6月3日，科濟(jì)藥業(yè)靶向Claudin18.2 CAR-T產(chǎn)品Satri-cel治療胃腸道腫瘤：1期臨床試驗(yàn)的最終結(jié)果發(fā)表在國際頂級期刊《Nature Medicine》雜志上。
▲截自《Nature Medicine》雜志
這是一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽的I期臨床試驗(yàn)，旨在評估Satri-cel在Claudin18.2陽性的晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者中的安全性和有效性。2019年3月26日~2022年1月21日期間進(jìn)行患者入組，共有98例患者接受了Satri-cel輸注。數(shù)據(jù)截止到2024年1月26日，中位隨訪時(shí)間為32.4個(gè)月，最長隨訪時(shí)間為41.0個(gè)月。
98例患者中有90例（91.8%）基線有靶病灶，其中70例患者顯示腫瘤不同程度的腫瘤退縮。所有98例CLDN18.2陽性的晚期胃腸道腫瘤患者（包括胃和胃食管交界腺癌、胰腺癌、膽管癌等）的客觀緩解率（ORR）為38.8%，疾病控制率（DCR）為91.8%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為4.4個(gè)月，中位總生存期（OS）為8.8個(gè)月。
▲截自《Nature Medicine》雜志
在51例Satri-cel單藥治療、存在靶病灶的胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者中，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為54.9%（28/51）和96.1%（49/51），中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為6.4個(gè)月。
▲截自《Nature Medicine》雜志
在所有接受Satri-cel單藥治療的胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者（n=59）中，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為5.8個(gè)月，中位總生存期（mOS）為9.0個(gè)月，12個(gè)月的生存率為37.3%。臨床獲益人群（即CR/PR+SD≥6個(gè)月）（n=36）的生存獲益更加顯著，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為8.4個(gè)月（vs 2.6個(gè)月），中位總生存期（mOS）為12.5個(gè)月（vs 4.0個(gè)月）。
此外，Claudin18.2高表達(dá)且無肝轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移的胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者（n=35）也顯示出更加顯著的治療獲益，mPFS和mOS分別為8.4個(gè)月（vs 3.7個(gè)月）和13.1個(gè)月（vs 6.3個(gè)月）。
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的沈琳教授表示：“Satri-cel在Claudin18.2陽性的晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者，特別是胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者中顯示出極具前景的療效和可控的安全性特征。這一研究標(biāo)志著CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的重大進(jìn)展，意味著CAR-T有可能改變現(xiàn)有的治療范式，也為探索更多創(chuàng)新性研究提供了重要的參考。”
90.9%的肝癌患者腫瘤縮?。蠧AR-T療法突飛猛進(jìn)
磷脂酰肌醇聚糖3（glypican 3，GPC3）是一種膜表面硫酸肝素乙酰蛋白多糖， 在正常細(xì)胞表達(dá)較少，GPC3起到調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)生長和細(xì)胞分化的作用。GPC3在肝細(xì)胞癌或卵巢透明細(xì)胞癌，卵黃囊癌等生殖系統(tǒng)腫瘤中表達(dá)，其在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)率達(dá)74.8%， 而在正常肝組織內(nèi)幾乎無表達(dá)，成為肝癌 CAR-T 治療新的理想靶點(diǎn)。這表明在肝細(xì)胞癌中GPC3的表達(dá)越高，預(yù)后越差。
2024年ASCO大會(huì)上我國的研究人員口頭報(bào)告了自體抗GPC3的CAR-T療法C-CAR031治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者的1期臨床研究數(shù)據(jù)。
▲截自《Journal of Hematology & Oncology》
截至 2024 年 1 月 5 日，共有 24 例患者接受了 4 個(gè)劑量水平（DL）的 C-CAR031 輸注。所有患者均為巴塞羅那（BCLC）分期C 期 HCC，83.3% (20/24) 有肝外轉(zhuǎn)移。所有患者的安全性均可評估。未觀察到劑量限制性毒性和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。22例患者可評估療效。90.9%的患者出現(xiàn)腫瘤縮小，不僅肝內(nèi)病變、肝外病變也出現(xiàn)腫瘤縮小，中位數(shù)縮小 44.0%。所有DL患者的疾病控制率為 90.9%，客觀緩解率 (ORR) 為 50.0%。在 DL4 中，ORR 為 57.1%。
研究表明，C-CAR031在接受大量治療的晚期 HCC 患者中具有可控的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。
疾病控制率達(dá)73.7%，靶向GUCY2C的CAR-T療法挑戰(zhàn)結(jié)直腸癌
來自Jefferson Health的Sidney Kimmel癌癥中心(SKCC)的研究人員表示，CAR-T細(xì)胞療法可以成功殺死腫瘤(結(jié)直腸癌)并預(yù)防小鼠疾病模型中腫瘤的轉(zhuǎn)移性生長。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Cancer Immunology Research》期刊上，值得一提的是，發(fā)表在該期刊上的研究是進(jìn)入到人體臨床試驗(yàn)前的最后一步。
這款結(jié)腸直腸癌的腫瘤抗原稱為GUCY2C。Jefferson藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療系主任，Scott Waldman博士將該抗原鑒定為結(jié)腸直腸癌的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
2024年ASCO大會(huì)上我國的研究人員口頭報(bào)告了靶向鳥苷酸環(huán)化酶2C（GUCY2C）的CAR-T療法IM96治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的1期臨床研究數(shù)據(jù)。
▲截自《Journal of Hematology & Oncology》
截至 2023 年 12 月，共納入20例符合條件的患者并輸注 IM96。所有患者的隨訪時(shí)間為 7~19 個(gè)月。11/20 例 (55%) 發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，20/20 例患者 (100%) 發(fā)現(xiàn)有效錯(cuò)配修復(fù) (pMMR)，12/ 20 例患者(60%) 發(fā)現(xiàn)KRAS突變， 1/20 例患者 (5%) 發(fā)現(xiàn)NRAS突變，3/20 例患者 (15%) 發(fā)現(xiàn)BRAF突變。19例患者使用了橋接療法。僅1/20患者（5%）出現(xiàn)神經(jīng)毒性和≥3級細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。未達(dá)到劑量限制性毒性及最大耐受劑量。
19例可評估患者中，疾病控制率（DCR）為73.7%，客觀緩解率（ORR）為26.3%。在DL3組（12×108劑量），無論有無肝轉(zhuǎn)移，患者的ORR均為40.0%。DL3組的中位無進(jìn)展生存期為7個(gè)月，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為10個(gè)月。無反應(yīng)患者在6 個(gè)月內(nèi)均未出現(xiàn)疾病進(jìn)展。腫瘤反應(yīng)與所有患者的癌胚抗原水平顯著下降相關(guān)。
研究表明，IM96 在 pMMR mCRC患者中具有持久的療效和可接受的安全性，尤其在肝轉(zhuǎn)移患者中顯示出較高的治療潛力。
中國CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)進(jìn)入井噴時(shí)代，或彎道超車！
根據(jù)國家藥審中心及企業(yè)公告梳理，人民日報(bào)健康客戶端的記者發(fā)現(xiàn)，目前國內(nèi)在研的CAR-T產(chǎn)品超過25款，其中包括傳奇生物、科濟(jì)生物、藥明巨諾、森朗生物、馴鹿醫(yī)療、西比曼生物、信達(dá)生物等。這些公司在布局新一代CAR-T以及異體CAR-T技術(shù)，初步數(shù)據(jù)優(yōu)異，有望獲得全球市場。
2021年我國迎來了細(xì)胞免疫治療的元年，作為先鋒的CAR-T療法，是未來發(fā)展方向之一。CAR-T療法主要在于改造T細(xì)胞來使其識(shí)別腫瘤細(xì)胞的特殊靶點(diǎn)，理論上，可以有無數(shù)種針對不同靶點(diǎn)的CAR-T療法，這意味著蘊(yùn)含著無限可能。
希望不久的將來，能夠在國內(nèi)外醫(yī)學(xué)科研工作者的努力下，降低細(xì)胞療法毒副作用，降低價(jià)格，突破實(shí)體瘤的瓶頸，讓越來越多的晚期癌癥患者獲益！
本文為無癌家園原創(chuàng)
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