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隨著福泰制藥新型鎮(zhèn)痛藥Journavx（Suzetrigine）正式通過(guò)FDA審批，它成為20多年來(lái)首個(gè)基于新機(jī)制的急性疼痛藥物。
這一里程碑式的批準(zhǔn)，有可能重塑全球鎮(zhèn)痛藥物市場(chǎng)格局。一個(gè)嶄新的“不上癮”鎮(zhèn)痛藥時(shí)代，正在緩緩向我們走來(lái)。
01
痛與癮
人體堪稱世界上最神奇的機(jī)器，每當(dāng)遇到危險(xiǎn)時(shí)，它其實(shí)都會(huì)給出最為直接的解決方案，例如病毒入侵人體后就會(huì)遭到免疫系統(tǒng)的清除。
當(dāng)人體感受到疼痛時(shí)，實(shí)則也會(huì)產(chǎn)生直接的應(yīng)對(duì)方案：腦下垂體分泌內(nèi)啡肽。所謂內(nèi)啡肽，是一類內(nèi)源性阿片肽，能夠與腦內(nèi)的阿片受體特異性結(jié)合，起到類似嗎啡的作用，從而實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛目的。大多數(shù)的小傷痛，都可以借助內(nèi)啡肽的分泌來(lái)緩解緊張情緒。
但并不是所有的疼痛人體都能忍受的。醫(yī)學(xué)界常用疼痛等級(jí)來(lái)劃分疼痛，一般4級(jí)以下的疼痛人體可以承受，當(dāng)疼痛等級(jí)高于4級(jí)，那么只依靠?jī)?nèi)啡肽是不行的，必須借助鎮(zhèn)痛藥來(lái)鎮(zhèn)痛。
與天然形成的內(nèi)啡肽相比，阿片類藥物擁有更強(qiáng)的與阿片受體結(jié)合的能力，持續(xù)時(shí)間也要長(zhǎng)得多，因此阿片類藥物成為過(guò)去幾十年的主流鎮(zhèn)痛藥。但過(guò)度使用阿片類藥物，會(huì)抑制腦下垂體分泌內(nèi)啡肽的能力，而阿片類藥物與阿片受體結(jié)合時(shí)，又會(huì)刺激多巴胺的釋放。
隨著阿片類藥物服用時(shí)間的增長(zhǎng)，人體會(huì)逐漸開始對(duì)阿片類藥物產(chǎn)生耐藥性，如果患者想要保持與之前水平相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛效果，就必須服用更多的藥物，這就造成了一個(gè)可怕的后果，那就是人體對(duì)于阿片類藥物的依賴性，也是所謂的上癮。
阿片類藥物，兼具優(yōu)秀的鎮(zhèn)痛療效與可怕的上癮性，好似天使與魔鬼的融合體。如果能夠?qū)㈡?zhèn)痛藥的成癮性的弊端摒除，那么它不就成為一種完美的產(chǎn)品了嗎？
對(duì)于藥企而言，誰(shuí)能解決鎮(zhèn)痛藥上癮性的問(wèn)題，誰(shuí)就能塑造出一個(gè)爆款藥物，因此尋找不上癮的鎮(zhèn)痛藥始終是藥企探索的方向。然而，在這條探索道路上，卻發(fā)生了極為可怕的惡性事件。
02
鎮(zhèn)痛“毒”藥
1995年，一款名為“奧施康定”的鎮(zhèn)痛藥上市，生產(chǎn)商普渡制藥高喊“成癮率不足1%”的口號(hào)，成功將奧施康定塑造成“神藥”。但沒(méi)有人會(huì)想到，正是這款所謂的“神藥”，讓數(shù)以萬(wàn)計(jì)的家庭破滅。
“奧施康定”本質(zhì)是一種改良型藥劑。1986年的時(shí)候，普渡制藥生產(chǎn)的鎮(zhèn)痛藥美施康定（MS Contin）專利即將到期，為了延續(xù)公司在鎮(zhèn)痛藥領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)，普渡制藥決定將施展在美施康定身上的緩釋技術(shù)轉(zhuǎn)用于羥考酮身上，以此來(lái)開發(fā)出新型的緩釋型羥考酮藥物。
這個(gè)被后來(lái)加入的羥考酮很厲害，是一種強(qiáng)效的阿片類藥物，既擁有極強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果，但也極易上癮，因此受到嚴(yán)格管制。通常情況下，醫(yī)生僅在極端情形下開具這種藥物，如為癌癥晚期患者鎮(zhèn)痛。然而，經(jīng)過(guò)普渡制藥的包裝，“奧施康定”卻成為一種主流的鎮(zhèn)痛藥，而且普渡制藥通過(guò)游說(shuō)FDA審查人員，在藥品標(biāo)簽上加上了這樣一句話：“奧施康定的延緩吸收機(jī)制可以減少濫用傾向。”
但實(shí)際上，奧施康定的緩釋機(jī)制并不能達(dá)到長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛的效果，也不能防止上癮。它只會(huì)讓病人對(duì)藥物產(chǎn)生更強(qiáng)的依賴和耐受性，從而需要更大的劑量和更頻繁地服用。
藥品上市后，普渡制藥通過(guò)大規(guī)模營(yíng)銷將奧施康定包裝為“安全的長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛藥”，并向醫(yī)生大力推銷，鼓勵(lì)醫(yī)生給患者加大用藥劑量。他們舉辦各種醫(yī)學(xué)研討會(huì)，邀請(qǐng)知名專家站臺(tái)，宣傳奧施康定在緩解疼痛方面的卓越效果，同時(shí)淡化其成癮風(fēng)險(xiǎn)。
強(qiáng)大的營(yíng)銷攻勢(shì)下，奧施康定迅速成為鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)的爆款產(chǎn)品。2001年銷售額突破15億美元，占據(jù)美國(guó)鎮(zhèn)痛藥物市場(chǎng)的半壁江山。普渡藥業(yè)也在奧施康定銷售的狂歡中賺得盆滿缽滿，1996年—2019年間，普渡藥業(yè)凈收入340億美元，讓塞克勒家族成為美國(guó)最富有的家族之一。
但紙終究是包不住火的。隨著奧施康定的廣泛使用，其成癮性和濫用問(wèn)題逐漸暴露。大量患者在不知情的情況下對(duì)奧施康定產(chǎn)生依賴，一旦停藥，就會(huì)出現(xiàn)焦慮、失眠、肌肉疼痛、腹瀉等嚴(yán)重戒斷反應(yīng)。為獲取藥物，部分患者不惜采取詐騙、搶劫、賣淫等違法手段，致使奧施康定銷售火爆的地區(qū)犯罪率急劇上升。
無(wú)數(shù)人因?yàn)榉脢W施康定而上癮、過(guò)量、死亡。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2000年—2020年期間，美國(guó)因阿片類藥物過(guò)量死亡人數(shù)超過(guò)50萬(wàn)；每年因?yàn)榘⑵簽E而導(dǎo)致的開支約在530億到720億美元之間。
最終，普渡制藥在2020年承認(rèn)欺詐罪，被判罰款83億美元，這是美國(guó)制藥公司有史以來(lái)最高的罰款金額。但此時(shí)的普渡制藥早已被掏空為一家空殼公司，賬上沒(méi)有足夠的資金支付罰款，隨即申請(qǐng)破產(chǎn)。
普渡制藥的崩塌促使監(jiān)管機(jī)構(gòu)與藥企重新審視鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)方向。FDA加速推進(jìn)非阿片類藥物的審批，并收緊阿片類藥物處方限制，市場(chǎng)對(duì)高效、非成癮性鎮(zhèn)痛藥的需求愈發(fā)迫切，這為 Journavx的問(wèn)世創(chuàng)造了契機(jī)。
03
顛覆已至
今年1月30日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Journavx用于治療成人中度至重度急性疼痛，這是20多年來(lái)首個(gè)獲得批準(zhǔn)的新型非阿片類鎮(zhèn)痛藥，也是自20世紀(jì)80年代以來(lái)首個(gè)非阿片類急性鎮(zhèn)痛藥。有望為美國(guó)鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)帶來(lái)顛覆性變革，緩解持續(xù)惡化的阿片類藥物濫用問(wèn)題。
與傳統(tǒng)阿片類鎮(zhèn)痛藥截然不同，Journavx的鎮(zhèn)痛機(jī)制另辟蹊徑。Journavx的突破在于完全繞開阿片受體，選擇性地靶向外周神經(jīng)系統(tǒng)的NaV1.8鈉離子通道。NaV1.8是痛覺(jué)信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵介質(zhì)，主要分布于外周痛覺(jué)神經(jīng)元，與心臟或大腦功能無(wú)關(guān)。通過(guò)抑制該通道的鈉離子內(nèi)流，Journavx在疼痛信號(hào)傳遞至脊髓前將其阻斷，從而實(shí)現(xiàn)有效鎮(zhèn)痛，同時(shí)避免了阿片類藥物常見(jiàn)的中樞副作用（如成癮性、呼吸抑制等）。
兩項(xiàng)III期臨床研究NAVIGATE 1和NAVIGATE 2結(jié)果顯示，Journavx能迅速減少中度至重度急性疼痛，且在48小時(shí)內(nèi)作為單藥使用有效。不過(guò)，與阿片類藥物（如氫可酮和對(duì)乙酰氨基酚的組合）相比，Journavx在腹部整形術(shù)試驗(yàn)中未能超越阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，而在拇囊炎切除術(shù)試驗(yàn)中，其效果不如阿片類藥物。
但在安全性方面，Journavx具有明顯優(yōu)勢(shì)，這足以顛覆阿片類藥物在市場(chǎng)中的主導(dǎo)地位。臨床試驗(yàn)顯示，Journavx的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括瘙癢、肌肉痙攣、肌酸磷酸激酶水平升高和皮疹。這些副作用與阿片類藥物可能導(dǎo)致的呼吸抑制、藥物依賴等嚴(yán)重問(wèn)題相比，危害較小。在試驗(yàn)中，僅3%的患者因副作用停藥，遠(yuǎn)低于阿片類藥物15%～30%的停藥比例。
Journavx的獲批標(biāo)志著疼痛治療從“中樞干預(yù)”轉(zhuǎn)向“外周阻斷”，這一策略可能開啟多靶點(diǎn)鎮(zhèn)痛藥物的新時(shí)代。事實(shí)上，就在福泰新藥獲批消息公布后不久，Algiax Pharmaceuticals便宣布其自研的非阿片類鎮(zhèn)痛藥在慢性神經(jīng)性疼痛患者中的 IIa 期數(shù)據(jù)取得積極數(shù)據(jù)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球已有超30款NaV1.8抑制劑在研，國(guó)內(nèi)恒瑞醫(yī)藥、濟(jì)民可信、海博為藥業(yè)等企業(yè)也已進(jìn)入臨床階段。
Journavx的出現(xiàn)，不僅為患者帶來(lái)了新的選擇，也為鎮(zhèn)痛藥行業(yè)研發(fā)指明了新的方向，為鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)帶來(lái)了新的變革。
04
預(yù)期能否落地？
盡管Journavx的機(jī)制聽上去美如畫，但其想要成為爆款最終仍需經(jīng)歷市場(chǎng)的檢驗(yàn)。
先說(shuō)好的地方，Journavx作為首個(gè)獲批的新型非阿片類鎮(zhèn)痛藥，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局極為有利，幾乎不存在直接競(jìng)品。這使其得以迅速切入急需非阿片類鎮(zhèn)痛藥物的市場(chǎng)細(xì)分領(lǐng)域，搶占市場(chǎng)份額。行業(yè)分析師預(yù)計(jì)Journavx在上市首年就能實(shí)現(xiàn)超過(guò)9700萬(wàn)美元的銷售額。
同時(shí)，福泰制藥也在積極布局，與保險(xiǎn)提供商談判，爭(zhēng)取獲得良好的醫(yī)保覆蓋安排。美國(guó)醫(yī)保也樂(lè)于將其納入優(yōu)先報(bào)銷目錄，以減少因阿片濫用導(dǎo)致的醫(yī)療支出。一旦Journavx成功被納入醫(yī)保優(yōu)先報(bào)銷范圍，其市場(chǎng)滲透率將大幅提升，憑借醫(yī)保的強(qiáng)大支撐，推動(dòng)產(chǎn)品銷量與市場(chǎng)影響力的雙重增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2030年，Journavx將成為銷售額超50億美元的重磅產(chǎn)品。
但更為現(xiàn)實(shí)的是，Journavx仍有漫長(zhǎng)的路要走。首先最關(guān)鍵的問(wèn)題在于，其全新的機(jī)制是否真的不會(huì)產(chǎn)生依賴。雖然從目前的研究和臨床試驗(yàn)來(lái)看，Journavx成癮風(fēng)險(xiǎn)較低，但其全新作用機(jī)制下的長(zhǎng)期安全性以及潛在副作用，還需要長(zhǎng)時(shí)間的觀察與研究。阿片類藥物在最初上市時(shí)，也被認(rèn)為在合理使用的情況下是安全有效的，但后來(lái)卻引發(fā)了嚴(yán)重的成癮和濫用問(wèn)題。目前，F(xiàn)DA已要求福泰制藥開展大規(guī)模上市后研究，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)如心臟傳導(dǎo)異常等罕見(jiàn)副作用，Journavx 能否經(jīng)受住時(shí)間考驗(yàn)，尚需進(jìn)一步觀察。
另一方面，Journavx的高價(jià)格也可能影響其市場(chǎng)推廣。根據(jù)福泰官網(wǎng)信息，Journavx以50mg片劑形式提供，批發(fā)成本為每15.50 美元/片，相比之下，阿片類仿制藥的價(jià)格僅為每片0.5美元。在美國(guó)，雖然高藥價(jià)在一定程度上不會(huì)成為藥物推廣的絕對(duì)障礙，尤其是對(duì)于一些有保險(xiǎn)覆蓋的患者來(lái)說(shuō)，而且高藥價(jià)往往還能獲得精英人群的信賴，但對(duì)于那些沒(méi)有足夠保險(xiǎn)覆蓋的普通患者而言，高昂的藥費(fèi)可能會(huì)讓他們望而卻步。
此外，在推廣方面，Journavx也面臨著來(lái)自傳統(tǒng)市場(chǎng)的挑戰(zhàn)。阿片類藥物仍占據(jù)美國(guó)鎮(zhèn)痛市場(chǎng)70%份額，利益鏈條根深蒂固?；鶎俞t(yī)療機(jī)構(gòu)和患者對(duì)非阿片類藥物的認(rèn)知不足，可能延續(xù)傳統(tǒng)用藥模式，要讓他們接受一種全新機(jī)制的非阿片類鎮(zhèn)痛藥，需要進(jìn)行大量的教育和推廣工作。
不過(guò)，挑戰(zhàn)與機(jī)遇總是并存。如果Journavx能夠很好地應(yīng)對(duì)這三方面的問(wèn)題，它極有可能成為具有劃時(shí)代意義的重磅產(chǎn)品，重塑全球鎮(zhèn)痛市場(chǎng)格局。反之，則可能困于高價(jià)與質(zhì)疑，成為“叫好不叫座”的創(chuàng)新案例。
另外值得關(guān)注的是，除了急性疼痛，在更廣闊的慢性疼痛市場(chǎng)同樣存在龐大的需求未被充分滿足，蘊(yùn)含著巨大的發(fā)展?jié)摿?，這也將是Journavx的下一個(gè)重要目標(biāo)。目前，福泰制藥已經(jīng)啟動(dòng)了關(guān)于Journavx治療疼痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變和疼痛性腰骶神經(jīng)根炎的研究，并在后者的II期研究中取得積極進(jìn)展。
從普渡制藥的沉淪到Journavx的崛起，鎮(zhèn)痛藥物的歷史是一部科學(xué)與資本的角力史。而 Journavx 的問(wèn)世，不僅僅是技術(shù)上的革新，更是整個(gè)社會(huì)對(duì)阿片危機(jī)深度反思的結(jié)晶。如果Journavx最終能夠在安全性與可及性之間找到平衡，它或?qū)⒊蔀椤昂蟀⑵瑫r(shí)代”的基石。
無(wú)論如何，這場(chǎng)變革已拉開序幕。
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