2025年3月13日，復(fù)旦大學(xué)教育部/衛(wèi)健委/中國醫(yī)科院醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點實驗室 / 上海市重大傳染病和生物安全研究院的王茜/姜世勃/陸路團隊在Current research in microbial science上發(fā)表了題為“Genomic signatures and host adaptation of H5N1 clade 2.3.4.4b: a call for global surveillance and multi-target antiviral strategies”的研究論文。
H5N1流感病毒 2.3.4.4b分支的流行范圍已從野生和家禽群體擴散至多種哺乳動物，如奶牛、家豬、雪貂等。2024 年 3 月，美國首次報告了奶牛感染 H5N1 2.3.4.4b分支基因型B3.13。此后，德克薩斯州報道了首例由牛源 H5N1病毒引起人類感染病例，引發(fā)了廣泛關(guān)注。 截至 2025 年 1 月 5 日，美國已確認超過 915 例奶牛感染 H5N1的病例和 40 例與奶牛H5N1相關(guān)的的新增人類病例。
最近，關(guān)于首例患者因感染甲型H5N1流感病毒2.3.4.4b分支致死的報道（鑒定為D1.1基因型，與B3.13基因型不同）再次引發(fā)了人們對H5N1在人類中造成大流行的潛在風(fēng)險的擔憂。并且，目前對B3.13和D1.1之間的遺傳關(guān)系，以及它們的起源、宿主適應(yīng)性和抗病毒耐藥性，仍然知之甚少。
雖然目前流行的尚未觀察到H5N1 2.3.4.4b分支在人際間傳播，但是該分支下的B3.13和D1.1基因型均表現(xiàn)出廣泛的宿主范圍。宿主適應(yīng)的分子特征包括血凝素（HA）、神經(jīng)氨酸酶（NA）和病毒RNP蛋白中的突變。其中，HA內(nèi)的受體結(jié)合位點（RBS）的適應(yīng)性突變在決定其是否具備人際間傳播的風(fēng)險方面起著關(guān)鍵作用。與優(yōu)先結(jié)合α-2,3-連接的唾液酸受體的禽類適應(yīng)性流感病毒不同，感染人類的高致病性禽流感病毒（HPAIV）傾向于利用α-2,6-連接的唾液酸受體，該受體主要表達在上呼吸道中 (Yao et al.,BMC Infect. Dis.9: 8, 2008; Leung et al.,J. Virol.86: 10704-10713, 2012)。某些哺乳動物，如豬的呼吸道也可檢測到α-2,6-連接的唾液酸受體的表達 (Neumann et al.,Nature. 459: 931-939, 2009)，這表明這些哺乳動物可能作為中間宿主在流行的毒株中產(chǎn)生適應(yīng)性突變，從而使其具人際間傳播的風(fēng)險。目前已有文章報道B3.13基因型的HA雖然與α-2,3-連接的唾液酸受體親和力相對更高，但是其具有同時結(jié)合α-2,3-連接的唾液酸受體和α-2,6-連接的唾液酸受體的特性(Song et al.,Cell.188: 919-929.e919, 2025)。
此外，在流感病毒的復(fù)制相關(guān)RNA結(jié)合蛋白上發(fā)生的適應(yīng)性突變，如聚合酶PB2蛋白中的E627K突變，已被證明可以增強病毒在哺乳動物細胞中的復(fù)制效率。然而，這種適應(yīng)仍然依賴于ANP32A等宿主因子的功能。這些突變在宿主體內(nèi)積累，最終增強病毒的致病性和傳播性。最后，解決抗病毒藥物耐藥性突變的出現(xiàn)，需要在患者的臨床治療期間采取預(yù)防性對策。特別是對于感染后產(chǎn)生嚴重癥狀的患者，這些應(yīng)對策略可以確保有效藥物的可用性 (Arino et al.,BMC Infect Dis.9: 8, 2009)。然而，與宿主適應(yīng)和受體結(jié)合偏好相關(guān)的突變?nèi)杂写U明，這使得評估在北美流行的H5N1的致病性和人際傳播潛力具有挑戰(zhàn)性。
這項研究對跨多個物種的甲型H5N1流感病毒2.3.4.4b分支進行了全面的系統(tǒng)發(fā)育和比較分析，以確定這兩種基因型的分子特征和耐藥突變頻率，并評估它們對公共衛(wèi)生的影響。這項研究的結(jié)果表明，B3.13展示出哺乳動物適應(yīng)性突變，而D1.1基因型中保留了禽類適應(yīng)性突變。并且，這兩種基因型都表現(xiàn)出有限的人類特征。此外，這項研究還觀察到了2.3.4.4b分支的部分病毒中抗病毒藥物結(jié)合位點上耐藥突變的出現(xiàn)，因此呼吁了臨床治療時應(yīng)使用多靶點抗病毒策略，以降低耐藥株重配的風(fēng)險。
復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王茜博士，上海市重大傳染病和生物安全研究院姜世勃教授和復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/上海市重大傳染病和生物安全研究院陸路研究員為本文的共同通訊作者，復(fù)旦大學(xué)張廣旭和石育任博士研究生為本文的共同第一作者。
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https://doi.org/10.1016/j.crmicr.2025.100377
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