IgA腎病新藥有重大新進展！在腎臟病學領(lǐng)域，IgA腎病一直是備受關(guān)注的焦點之一。這種常見的原發(fā)性腎小球疾病，長期以來困擾著眾多患者，而傳統(tǒng)治療方法在延緩疾病進展、改善患者預(yù)后方面存在一定的局限性。然而，近年來隨著醫(yī)學研究的不斷深入，IgA腎病的治療迎來了新的曙光，一系列新藥研發(fā)穩(wěn)步推進，為患者帶來了新的希望。
一、IgA腎病——亞洲人群的“沉默sha手”
IgA腎病（IgAN），是一種以腎小球系膜區(qū)免疫球蛋白A（IgA）沉積為特征的腎小球腎炎，又稱為IgA腎炎、Berger病。其發(fā)病機制復(fù)雜，涉及遺傳、免疫、環(huán)境等多方面因素，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的血尿、蛋白尿，部分患者會逐漸進展為慢性腎功能衰竭，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和生命健康。
IgA腎病是全球最常見的原發(fā)性腎小球疾病，在中國占原發(fā)性腎小球腎炎病例的30%-40%，高發(fā)于20-40歲青壯年群體。亞洲人群的IgA腎病患病率顯著高于歐美，且疾病進展速度更快。中國現(xiàn)有約500萬患者，每年新增確診超10萬人。
IgA腎病早期通常無明顯癥狀，當身體出現(xiàn)明顯不適時，病情往往已加重，因此被稱為“沉默的sha手”。數(shù)據(jù)顯示，約20%-40%的IgA腎病患者在確診后20年內(nèi)進展至終末期腎?。‥SKD），需依賴透析或腎移植維持生命。
二、IgA腎病傳統(tǒng)治療的局限性
目前，IgA腎病的治療主要以控制血壓、減少蛋白尿、延緩腎功能進展為主，常用的藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等。然而，這些傳統(tǒng)治療方法在實際應(yīng)用中存在一些不足之處。
例如，糖皮質(zhì)激素雖然在一定程度上可以減輕炎癥反應(yīng)，但長期使用可能會帶來諸多副作用，如骨質(zhì)疏松、血糖升高、感染風險增加等。此外，對于一些病情較重或?qū)鹘y(tǒng)治療反應(yīng)不佳的患者，缺乏更有效的治療手段。傳統(tǒng)治療方法往往只能緩解癥狀，難以從根本上阻止疾病的進展。因此，研發(fā)新的對因治療藥物成為了迫切需求。
三、IgA腎病新藥研發(fā)最新進展：從對癥到對因治療的跨越
隨著對IgA腎病發(fā)病機制研究的逐步深入，科研人員發(fā)現(xiàn)了諸多新的治療靶點，這為新藥研發(fā)提供了方向?；谶@些新發(fā)現(xiàn)，全球各大藥企和科研機構(gòu)紛紛投入到IgA腎病新藥的研發(fā)中，期望能夠開發(fā)出更具針對性、療效更顯著的治療藥物。
IgA腎病治療不同靶向藥物特點及研發(fā)進度
（一）靶向補體系統(tǒng)藥物
越來越多的證據(jù)表明，補體的異常激活在IgAN中具有致病性，與疾病的嚴重程度及預(yù)后關(guān)系密切。近年來，IgAN的補體靶向治療逐漸成為人們關(guān)注的焦點。
1. 伊普可泮（Iptacopan，LNP023）
伊普可泮是一款特異性補體B因子口服抑制劑，可抑制B因子，進而抑制C3轉(zhuǎn)化酶活性，減少C3的產(chǎn)生和蓄積，阻斷補體替代途徑的激活。在其III期臨床試驗中，納入470名患者，結(jié)果顯示，伊普可泮治療9個月后，患者蛋白尿水平可顯著降低。
據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫顯示，2024年8月，F(xiàn)DA已加速批準伊普可泮的新適應(yīng)癥，用于降低有快速進展風險的成人原發(fā)性IgAN患者的蛋白尿。同年9月，CDE官網(wǎng)公示，諾華（Novartis）鹽酸伊普可泮膠囊以注冊分類5.1類申報的新適應(yīng)癥上市申請獲得受理，截至目前仍處于在審評審批中。公開資料推測本次申報的適應(yīng)癥可能為用于降低成人IgA腎?。↖gAN）患者的蛋白尿水平。
2. 瑞利珠單抗（Ravulizumab，ALXN-1210）
Ravulizumab（也稱雷夫利珠單抗）是Alexion公司/阿斯利康開發(fā)的一款長效補體C5蛋白抑制劑，它與C5結(jié)合，抑制其裂解為C5a和C5b，防止末端補體復(fù)合物C5b9的產(chǎn)生。一項II期臨床試驗（NCT04564339）結(jié)果顯示，在第26周時，與安慰劑相比，Ravulizumab組受試者尿蛋白快速且顯著地降低（24小時UPCR變化-40.3%vs.+10.9%），且耐受性良好。目前，Ravalizumab的III期臨床試驗（ICAN）正在進行中。
Ravulizumab不同適應(yīng)癥全球研發(fā)進度查詢（部分）
Ravulizumab最早于2018年12月獲FDA批準上市，用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）。此后，該藥相繼獲FDA批準治療多種自身免疫性疾病，包括非典型溶血性尿毒癥綜合征、重癥肌無力、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病等。
3. Cemdisiran（ALN-CC5）
Cemdisiran是由Alnylam與再生元合作開發(fā)的一種針對補體C5的RNAi療法。在II期臨床試驗中，納入31例IgAN患者，結(jié)果顯示，Cemdisiran可抑制肝臟中C5的產(chǎn)生并顯著降低患者的蛋白尿水平。目前Cemdisiran處于III期臨床試驗階段。
4. Avacopan（阿伐可泮）
Avacopan是安進公司開發(fā)的一款選擇性補體C5a受體拮抗劑，一項開放標簽試驗評估了Avacopan在接受最大耐受劑量RASi的lgAN患者中的療效和安全性，主要療效終點是8～12周期間UPCR斜率的變化。結(jié)果顯示，7名患者中有6名的UPCR改善，其中3名患者在第12周是UPCR降低了約50%，尿MCP-1肌酐比值在第8周也下降了30%，且Avacopan耐受性良好。目前，其IgA腎病適應(yīng)癥處于II期臨床試驗階段。
（二）靶向BAFF/APRIL通路藥物
B細胞活化因子（BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）在IgA腎病的免疫發(fā)病機制中扮演關(guān)鍵角色，它們能夠促進B細胞的成熟、存活以及自身抗體的產(chǎn)生。
1. Blisibimod（比利莫德）
Blisibimod是一種抑制BAFF的新型IgG1單克隆抗體，可靶向作用于BAFF/BLyS通路。一項Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗研究(NCT02062684)中期結(jié)果顯示，Blisibimod治療組患者蛋白尿有所下降，而安慰劑組患者的蛋白尿卻穩(wěn)步上升，并一直持續(xù)到第96周，同時，Blisibimod治療組患者外周血Ｂ細胞水平、免疫球蛋白水平和尿蛋白與肌酐比(UPCR)較對照組顯著下降。
Blisibimod全球臨床試驗信息查詢
2. Sibeprenlimab（西貝瑞單抗）
Sibeprenlimab是大冢制藥開發(fā)的一種可阻斷增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）的人源化IgG2單克隆抗體。在II期臨床試驗中，納入155例經(jīng)腎活檢證實的IgAN患者，治療12個月后，Sibeprenlimab各劑量組尿蛋白肌酐比值（UACR）均有顯著下降，且Gd-IgA1平均水平也顯著下降。目前，Sibeprenlimab的III期臨床試驗正在進行中。
3. Zigakibart（BION-1301）
BION-1301是一種針對增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）人源化IgG4 單克隆抗體，目前正處于III期開發(fā)階段。其I/II期臨床試驗中期結(jié)果顯示，Zigakibart可快速有效減少IgAN患者尿蛋白、IgA及半乳糖缺乏的IgA1（Gd-IgA1）。
4. Atacicept（阿塞西普）
Atacicept是默克公司開發(fā)的一種靶向BAFF和APRIL雙通路的融合蛋白。在IIb/III期多中心隨機安慰劑對照試驗中，納入116例IgAN患者，結(jié)果顯示，Atacicept治療組的平均UPCR降低程度顯著優(yōu)于安慰劑組，且平均eGFR較基線有所增加。目前，Atacicept的III期臨床試驗正在進行中。
5. 泰它西普（Telitacicept）
泰它西普是榮昌生物開發(fā)的一種靶向BAFF和APRIL雙通路的融合蛋白。在II期臨床試驗中，納入44例IgAN患者，結(jié)果顯示，泰它西普治療組患者的24小時尿蛋白平均水平較基線顯著下降，且平均eGFR有所升高。目前，泰它西普的該適應(yīng)癥III期臨床試驗正在進行中，旨在探究其遠期療效。
6. Povetacicept（波維塔西普）
Povetacicept是再鼎醫(yī)藥與Vertex 合作開發(fā)的一種用于阻斷BAFF/APRIL雙通路的突變TACI-Fc融合蛋白，目前處于III期臨床試驗階段。在II期試驗中，納入41例患者，結(jié)果顯示，Povetacicept治療可顯著降低UPCR，并能穩(wěn)定腎功能、緩解血尿。
Povetacicept交易事件信息查詢
7. Felzartamab（菲澤妥單抗）
Felzartamab天境生物開發(fā)的一種針對CD38的重組全人單克隆抗體，目前其IgA腎病適應(yīng)癥處于II期臨床試驗階段。在其II期臨床試驗中，納入48例IgAN患者，結(jié)果顯示，F(xiàn)elzartamab可快速有效降低UPCR，并防止eGFR惡化，同時使IgA和Gd-IgA1顯著持續(xù)降低。
（三）內(nèi)皮素A受體拮抗劑
內(nèi)皮素A受體拮抗劑（ERA）通過阻斷內(nèi)皮素-1（ET-1）與其受體的結(jié)合，發(fā)揮擴張血管、降低腎小球內(nèi)壓、減少蛋白尿等作用，從而保護腎功能。
阿曲生坦（Atrasentan）是其中的代表性藥物之一，目前處于申請上市階段。在一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗中，阿曲生坦治療組的IgA腎病患者在蛋白尿減少和腎功能保護方面均取得了顯著效果。
IgA腎病新藥最新進展備受關(guān)注！隨著對IgA腎病發(fā)病機制的深入研究，越來越多的新型治療藥物正在研發(fā)中。這些新藥的出現(xiàn)為IgA腎病患者帶來了新的希望，未來有望顯著提高患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。然而，新藥的價格和可及性仍需進一步解決，以便更多患者能夠從中受益。
IgA腎病治療正在從傳統(tǒng)的經(jīng)驗用藥逐步走向精準醫(yī)療時代。新型藥物如布地奈德腸溶膠囊、伊普可泮、西貝瑞單抗和Povetacicept等，為IgA腎病的治療提供了更多選擇和可能性。我們期待這些新藥能夠早日上市，為廣大IgA腎病患者帶來福音。
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