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近年來，以司美格魯肽、替爾泊肽為代表的GLP-1受體激動劑在減重治療領(lǐng)域取得突破性進展，成功撬動全球千億美元市場規(guī)模。然而，這類藥物伴隨的肌肉流失等不良反應(yīng)，成為臨床應(yīng)用中需要重視的問題，也推動著減重治療向更優(yōu)化的方向發(fā)展。

為應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，全球藥企正積極布局GLP-1聯(lián)用策略，通過與肌肉保護劑聯(lián)用，跨界到與器械聯(lián)用等研發(fā)路徑的探索，尋找更安全有效的減重方案，為肥胖治療開辟新的可能性。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

代謝調(diào)節(jié)的協(xié)同機制

GLP-1類藥物通過發(fā)揮增加飽腹感、抑制食欲、延緩胃排空等作用來達到減重的目的。胰淀素作為補充調(diào)節(jié)激素，可通過抑制胰高血糖素分泌和延長胃排空時間，與GLP-1形成協(xié)同效應(yīng)。

諾和諾德開發(fā)的CagriSema（司美格魯肽+胰淀素類似物Cagrilintide）在REDEFINE-1研究中，68周平均減重22.7%，顯著優(yōu)于司美格魯肽單藥。這種組合通過GLP-1與胰淀素的雙重調(diào)控，形成更全面的能量攝入抑制機制。

繼諾和諾德后，羅氏在今年3月與Zealand Pharma達成合作協(xié)議，加入GLP-1/胰淀素聯(lián)合療法戰(zhàn)局，共同探索減重協(xié)同效應(yīng)。Petrelintide是一款長效胰淀素類似物，適合每周一次皮下注射，可與其他肽共同配制和共同給藥。此次合作羅氏聚焦開發(fā)Petrelintide/CT-388固定劑量組合產(chǎn)品或下一代Petrelintide組合產(chǎn)品，其中CT-388是羅氏此前收購Carmot公司獲得的一款GLP-1/GIP雙靶點藥物。

Petrelintide目前處于2期臨床試驗階段。此前Zealand公布的1b期數(shù)據(jù)引發(fā)市場熱烈反響。具體數(shù)據(jù)顯示，Petrelintide單16周平均減重8.6%，且耐受性良好，而安慰劑組平均減重1.7%。

Zealand官網(wǎng)顯示，鑒于Petrelintide在最大劑量和生物利用度上的明顯優(yōu)勢，這種“胰淀素+GLP-1”的聯(lián)用策略，被認為有可能實現(xiàn)更高的減重效果（將減重效率提升至25%以上）和患者耐受性。

中國藥企歌禮制藥自主研發(fā)的ASC47是一款脂肪靶向、超長效皮下注射的THRβ選擇性小分子激動劑，在與司美格魯肽的聯(lián)合方案中展現(xiàn)出了出色的減重效果。在頭對頭飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠模型中，與司美格魯肽單藥療法，低劑量ASC47與司美格魯肽聯(lián)用表現(xiàn)出更佳的減肥效果。具體數(shù)據(jù)是：聯(lián)合用藥平均總體重減輕36.2%，而司美格魯肽單藥療法減輕23.1%。低劑量ASC47與司美格魯肽聯(lián)合用藥比司美格魯肽單藥療法不僅多減重56.7%，而且不減肌。這一顯著差異充分證明了聯(lián)合用藥在減重方面的巨大優(yōu)勢。

基于上述聯(lián)合用藥的臨床前數(shù)據(jù)、澳大利亞1b期ASC47單藥研究的安全性、耐受性以及初步療效，ASC47與司美格魯肽聯(lián)合治療肥胖癥的美國新藥臨床試驗申請近期獲得美國FDA批準。預(yù)計將于2025年第二季度末完成首例患者給藥。

肌肉保護成研發(fā)焦點

當(dāng)GLP-1類藥物因“減肌副作用”飽受爭議時，GLP-1類藥物與肌肉保護劑聯(lián)用的策略正成為破局關(guān)鍵。

2025年2月，Nature發(fā)表了一篇新聞特稿《Dozens of new obesity drugs are coming:these are the ones to watch》，揭示了禮來的Bimagrumab（ActRⅡ單抗）治療減肥的個案數(shù)據(jù)：通過聯(lián)合司美格魯肽治療，患者Kristian Cook在12個月內(nèi)實現(xiàn)18kg脂肪減少同時增加1kg肌肉量，停藥后維持體重下降超過10%的顯著成果。

Kristian Cook參與的這項Bimagrumab與司美格魯肽聯(lián)用的臨床試驗已經(jīng)完成，該研究是禮來在2022年啟動的一項隨機、雙盲、多中心臨床2期研究，來評估Bimagrumab單獨或聯(lián)用司美格魯肽治療超重/肥胖患者的效果。不過目前尚未有相關(guān)結(jié)果公布。

禮來已于2024年10月正式啟動其Bimagrumab聯(lián)合自家產(chǎn)品替爾泊肽用于增肌減脂的2期臨床試驗。

另一創(chuàng)新路徑來自Veru公司的Enobosarm，這是一款選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑，不僅可以提高肌肉質(zhì)量，改善身體功能，并減少脂肪質(zhì)量。一項多中心、雙盲、安慰劑對照的隨機、劑量探索2b期研究QUALITY結(jié)果顯示，接受Enobosarm聯(lián)合GLP-1藥物司美格魯肽治療的所有患者瘦體重損失顯著減少。具體數(shù)據(jù)是：治療16周，相比單獨使用司美格魯肽，在主要終點上，聯(lián)合用藥平均瘦體重損失減少71%；在次要終點上，聯(lián)合用藥平均脂肪減少增加27%。相較于安慰劑組，Enobosarm組患者中失去≥10%爬樓梯能力的受試者比例顯著減少。這一結(jié)果表明聯(lián)合用藥不僅能夠保護肌肉，還能在一定程度上維持患者的身體功能。

Scholar Rock公司的在研藥物Apitegromab是抗肌肉生長抑制素候選藥物，已于2024年開展概念驗證試驗，評估其與GLP-1R藥物聯(lián)合使用治療肥胖癥的效果。

BioAge公司也曾是積極探求GLP-1藥物聯(lián)用增肌藥物實現(xiàn)減重的企業(yè)之一，聯(lián)用形式是口服的艾帕素受體激動劑Azelaprag+替爾泊肽，此前Azelaprag已被證明能夠顯著促進體重下降并改善身體成分。之后，該聯(lián)用療法因為安全性問題而折戟。2024年12月，BioAge宣布公司已決定停止針對其Azelaprag作為單一療法和與替爾泊肽聯(lián)合使用的STRIDES 2期研究。STRIDES 2期研究招募的204名受試者里，有11人出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶升高的情況。轉(zhuǎn)氨酶升高的情況出現(xiàn)在Azelaprag治療組以及Azelaprag+替爾泊肽的聯(lián)合療法組中，但在替爾泊肽單藥組中未觀察到轉(zhuǎn)氨酶升高。

當(dāng)前研發(fā)趨勢表明，肥胖治療正從單純減重向“代謝重塑”升級，而BioAge的教訓(xùn)則凸顯了多靶點干預(yù)時的潛在風(fēng)險，如何平衡療效與安全性，將成為決定新型聯(lián)合療法成敗的關(guān)鍵。

活菌藥物聯(lián)用開啟新篇章

當(dāng)傳統(tǒng)藥物聯(lián)用觸及療效天花板時，GLP-1與生物療法的跨界融合正打開減重治療的“次世代想象”。中國創(chuàng)新藥企慕恩生物的1類新藥MNO-863（活菌制劑）在臨床前研究中展現(xiàn)出與GLP-1R激動劑優(yōu)秀的協(xié)同效應(yīng)。

慕恩生物依托自主研發(fā)的Culture-To-Product技術(shù)平臺，構(gòu)建了全球領(lǐng)先的腸道微生物資源庫。其核心產(chǎn)品MNO-863是一款全新活菌生物藥，主要成分是克里斯坦森氏菌（Christensenella sp.）的一種。MNO-863通過腦腸軸熱量攝取控制、提升能量燃燒、增強糖脂代謝及調(diào)節(jié)腸道菌群與代謝物組成等多靶向創(chuàng)新型作用機理，能夠達到持續(xù)降低患者體重的目的，而且具備高度的安全性與多藥物協(xié)同性。

臨床前數(shù)據(jù)顯示，MNO-863單藥干預(yù)四周即可降低近10%的體重，其減重藥效可媲美現(xiàn)已上市的GLP-1R激動劑減肥藥物。且與GLP-1R激動劑減肥藥物聯(lián)用后，具有平均超過20%的減重效果。MNO-863在停藥后仍可減緩反彈問題。

2025年3月，MNO-863獲中美雙報IND許可，擬用于治療超重或肥胖的成人患者。

目前，全球已有200多家企業(yè)布局腸道微生物相關(guān)的活菌藥物，肥胖是第一種被證明微生態(tài)療法具備因果關(guān)系與成藥潛力的適應(yīng)癥，以活菌生物藥治療肥胖與相關(guān)代謝疾病已成為火熱賽道，未來發(fā)展前景巨大。

隨著微生物組學(xué)研究的深入，“GLP-1+活菌制劑”的組合療法有望突破現(xiàn)有藥物的天花板效應(yīng)，為代謝疾病治療提供更精準、更持久的解決方案。

藥械跨界組合

GLP-1藥物與醫(yī)療器械的聯(lián)用正開辟一條減重新路徑。Allurion Technologies創(chuàng)新開發(fā)了胃內(nèi)球囊與GLP-1受體激動劑聯(lián)用方案，該療法通過機械性擴張胃容積激活迷走神經(jīng)傳入通路，疊加司美格魯肽對GLP-1R的持續(xù)激活，形成雙重神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，使飽腹感信號強度提升。

近日，Allurion Technologies公布了Allurion胃球囊聯(lián)合低劑量GLP-1藥物的減重研究初步結(jié)果。臨床試驗顯示，接受Allurion胃球囊聯(lián)合司美格魯肽治療8個月后，患者的平均總體重降低20.3%，瘦體重增加15%（59.6%增加到68.5%）。此前已經(jīng)公布的胃球囊單用研究數(shù)據(jù)顯示，患者接受治療4個月后，體重平均減輕15%。

值得關(guān)注的是，Allurion胃球囊+司美格魯肽的聯(lián)合療法僅需1.0mg司美格魯肽即可實現(xiàn)等效減重，同時副作用減少?；仡櫵久栏耵旊臏p重3期STEP 1研究數(shù)據(jù)，司美格魯肽的劑量通常增加到2.4mg，副作用及持續(xù)的劑量升級導(dǎo)致患者的停藥率較高，30%的患者在第一個月即停藥。

隨著智能化球囊技術(shù)的迭代發(fā)展（如可降解材料、壓力感應(yīng)型設(shè)計），該領(lǐng)域正邁向更精準的個性化治療時代。

結(jié)語

GLP-1聯(lián)合用藥正以多靶點協(xié)同的創(chuàng)新模式，有效彌補單藥治療的局限性。隨著對減重分子機制研究的深入和臨床循證證據(jù)的不斷豐富，基于精準醫(yī)學(xué)理念的聯(lián)合用藥策略有望為全球肥胖患者帶來更安全、更持久的代謝健康管理方案。