偶爾，我們會羨慕一些物種在長壽方面的天賦異稟，比如北極地松鼠和蝙蝠，以北極地松鼠舉例，它們在野外的平均壽命為8-10年[1]，而它們同屬一科的近親——東部灰松鼠的平均壽命通常僅有6年[2]。
北極地松鼠和東部灰松鼠的一個明顯的區(qū)別，就是北極地松鼠會冬眠，而東部灰松鼠不會。
每當(dāng)話題進(jìn)展到冬眠時，我們的羨慕往往就會冷卻許多，首先人類不會冬眠，其次，通過冬眠來讓我們的壽命變長似乎并無意義，因?yàn)?strong>我們想要的是擁有更長的清醒的時間。
而如果我說，我們?nèi)祟惢蛟S也有機(jī)會做到“冬眠”，而且還能在“冬眠”中保持清醒呢？最近，麻省理工學(xué)院懷特海德研究所的Sinisa Hrvatin教授，攜手表觀遺傳時鐘之父——Steve Horvath發(fā)表的最新研究，或許能為我們帶來啟發(fā)[3]。
這些年來，表觀遺傳時鐘已經(jīng)越發(fā)成為備受認(rèn)可的衡量生物衰老的強(qiáng)大工具，在此基礎(chǔ)上，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，動物在冬眠時，會讓表觀遺傳時鐘走得更慢。
然而，冬眠通常是一種長期的、季節(jié)性的自然行為，這種行為很難人為控制，對我們而言就很難稱得上具有借鑒意義（你也不想從一個“長壽覺”中醒來后，發(fā)現(xiàn)自己養(yǎng)的盆栽全枯萎了吧.jpg）。
因此，另一種與冬眠相似而又略有不同，周期短、可控性高的狀態(tài)——蟄伏（torpor）被學(xué)者們重視起來。
圖注：蟄伏中的普雷伯草甸跳鼠
學(xué)者們具體是怎么做到的我們不用關(guān)心，重點(diǎn)在于，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)小鼠的下丘腦前視前區(qū)有一群特殊的神經(jīng)元，當(dāng)這些神經(jīng)元被激活時，小鼠就會進(jìn)入一種類似于冬眠的狀態(tài)——“蟄伏”，因此它們被稱之為“蟄伏神經(jīng)元”。
“蟄伏”這種生物學(xué)功能本來是由環(huán)境觸發(fā)的（比如食物不足），但學(xué)者們開發(fā)了一種化學(xué)遺傳方法，可以在小鼠沒有其他環(huán)境壓力下，強(qiáng)行激活蟄伏神經(jīng)元（別看到“化學(xué)遺傳方法”就劃走啊，后文會介紹一種完全無創(chuàng)，也無需攝入藥物的方法），使得小鼠的體溫顯著降低，代謝速率也會減慢，而“蟄伏”期間的小鼠仍可自由活動。
PS：人類也有類似的“蟄伏神經(jīng)元”，但其具體的功能與小鼠的相比有多大差異還需要進(jìn)一步確定[4]。
那么，這種短期的蟄伏也能起到延壽作用嗎？此時，表觀遺傳時鐘之父——Steve Horvath出手了。在歷時9個月的實(shí)驗(yàn)中，他們反復(fù)采集了小鼠的血液，通過DNA甲基化來推算生物學(xué)年齡。
結(jié)果顯示，那些沒有蟄伏的小鼠，其表觀遺傳年齡在9個月內(nèi)的增長幅度與實(shí)際年齡基本相符。而定期開啟了“蟄伏”的小鼠，9個月后，其生物學(xué)年齡只老了6個月：
圖注：橫坐標(biāo)代表小鼠的實(shí)際年齡（實(shí)驗(yàn)從小鼠3個月大一直持續(xù)到12個月大，共9個月），坐標(biāo)代表小鼠的血液表觀遺傳年齡，灰色為未曾“蟄伏”過的小鼠，藍(lán)色為定期“蟄伏”的小鼠
而如果關(guān)注單個個體，甚至有一只定期蟄伏的小鼠，其衰老速度減慢了76%。因此這項(xiàng)研究證明了，周期性地進(jìn)入蟄伏狀態(tài)可以大幅放緩小鼠血液的衰老時鐘，Steve Horvath表示為該結(jié)論負(fù)責(zé)~
其實(shí)在整個實(shí)驗(yàn)過程中，學(xué)者們一直在擔(dān)心，因?yàn)樾∈蟆跋U伏”后，體溫會從原來的37.9℃降低至30.6℃，耗氧量和活動量都大幅度減少，那么反復(fù)進(jìn)入蟄伏狀態(tài)是否會給小鼠帶來副作用呢？
所幸，蟄伏組小鼠們每次停止人工誘導(dǎo)的蟄伏后，體溫、代謝等指標(biāo)都會恢復(fù)到正常水平，而且在步態(tài)、脊柱彎曲、尾巴靈活性等方面，蟄伏組小鼠都要顯著優(yōu)于對照組，說明對于小鼠來說，這種人為的“蟄伏”是一種可逆、安全的干預(yù)手段。
圖注：橫坐標(biāo)為衰弱指數(shù)（Frailty Index），0分代表無缺陷，1分代表最嚴(yán)重缺陷。結(jié)果顯示蟄伏組的小鼠整體表現(xiàn)出更健康、年輕的狀態(tài)
然而，在派派看來，以上這些發(fā)現(xiàn)，都不是這項(xiàng)研究的關(guān)鍵。
當(dāng)我們確定了“蟄伏確實(shí)能延緩表觀遺傳時鐘”之后，下一個問題便是“why？”此時有經(jīng)驗(yàn)的讀者已經(jīng)開始搶答了——代謝慢了唄，基礎(chǔ)代謝率越低，壽命越長，這不常識？？
“代謝決定壽命”論確實(shí)是一種頗為流行的觀點(diǎn)，它也符合我們的直覺——若把壽命比作一個長度固定的跑道，我們跑得越快（基礎(chǔ)代謝率越高），抵達(dá)終點(diǎn)（壽終）的時間自然就越短。
而這項(xiàng)研究卻對此提出了質(zhì)疑。
學(xué)者們并沒有簡單地將小鼠僅分為未經(jīng)歷蟄伏的對照組以及周期性蟄伏的實(shí)驗(yàn)組，因?yàn)椤跋U伏”行為會影響小鼠的體溫、基礎(chǔ)代謝率以及食物攝入量，想要進(jìn)一步搞清楚到底是哪個因素延長了壽命，就需要進(jìn)一步將這些因素區(qū)分：
圖注：灰色：普通室溫，無蟄伏干預(yù)；黃色：32℃室溫，無蟄伏干預(yù)；粉色：32℃室溫，有蟄伏干預(yù)；藍(lán)色：普通室溫，有蟄伏干預(yù)
可以看到，通過強(qiáng)行控制環(huán)境溫度，經(jīng)過蟄伏干預(yù)的小鼠（上圖粉色組），盡管代謝速率和進(jìn)食量都顯著下降，但其體溫仍舊保持在36℃左右的水準(zhǔn)，那么這樣的小鼠能延壽嗎？答案是并不能：
圖注：縱坐標(biāo)表示歸一化后的DNA甲基化年齡指標(biāo)，如圖所示，單純地降低代謝率，并不能延長壽命
除此以外，學(xué)者還嘗試了在32℃室溫下讓小鼠長期限制飲食（沒有蟄伏，體溫略降），其表觀遺傳年齡同樣與正常小鼠無區(qū)別：
這些對比指向一個結(jié)論：只有當(dāng)體溫顯著降低時，“蟄伏”才能減緩表觀遺傳衰老，單純地代謝變慢或者熱量限制都不足以產(chǎn)生延壽效果。
至于為何會出現(xiàn)這種情況，學(xué)者們并未再進(jìn)一步探究，而派派想在這里進(jìn)一步猜測：相比起基礎(chǔ)代謝率的降低，體溫的降低或許更容易引起細(xì)胞周期放緩，這時候，表觀遺傳時鐘也才會隨之真正地放慢。
首先，早在20世紀(jì)80年代，就有學(xué)者將人類成纖維細(xì)胞從37℃轉(zhuǎn)移到30℃培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)在30℃下，細(xì)胞的增殖率迅速下降，細(xì)胞周期不再推進(jìn)[5]。從衰老的角度來說，這一變化顯然可以降低DNA損傷的積累。
可如果細(xì)胞周期放緩了，基礎(chǔ)代謝率難道不也會一起下降嗎？
這還真不一定，盡管體溫降低絕大多數(shù)時候都必然伴隨著基礎(chǔ)代謝率的下降，但單看細(xì)胞周期的話，有研究表明，進(jìn)入靜息狀態(tài)的人類成纖維細(xì)胞仍舊保持著與增殖期相當(dāng)?shù)拇x通量[6]，表明細(xì)胞周期的快慢與整體代謝率并不總是一個綁定關(guān)系：
圖注：圖中的箭頭大小表示了靜息期細(xì)胞相比于增殖期細(xì)胞而言，各種代謝反應(yīng)（碳代謝）的通量大小，紅色代表靜息期的通量更高，綠色代表增殖期的通量更高
可如果細(xì)胞周期停滯了的話，原本用于維持成纖維細(xì)胞周期的代謝通量去了哪里呢？通常來說，這多出來的部分可以用于蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的不斷分解再合成，以及大量分泌細(xì)胞外基質(zhì)等功能[6]，表明通過將原本用于增殖的能量轉(zhuǎn)移到自我維護(hù)上，從而維持整體的代謝率不變是說得通的。
當(dāng)然，以上終究也只是派派的猜測，真相是否如此，論文作者可以考慮測一波蟄伏鼠的細(xì)胞周期試試？看看體溫和基礎(chǔ)代謝率，誰對細(xì)胞周期的影響更大，小心求證~
最后，讓我們回收一下前文的伏筆——人類能通過非侵入、不吃藥的方式進(jìn)入蟄伏嗎？盡管目前還沒有實(shí)際案例，但2023年的一項(xiàng)研究給了我們可以謹(jǐn)慎看好的可能性：
我國學(xué)者陳紅團(tuán)隊(duì)，發(fā)現(xiàn)通過超聲波刺激下丘腦前視前區(qū)（POA），可以實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)、精確、安全地誘導(dǎo)出小鼠的蟄伏狀態(tài)，短短幾秒時間，就能讓小鼠的體溫從37℃降低至33℃左右[7]。
受到這一成果的激勵，陳紅團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開始著手準(zhǔn)備在大型動物身上復(fù)現(xiàn)這一效果，如果成功，那么有著類似腦區(qū)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)的人類，或許也可以通過類似手段主動進(jìn)入蟄伏，以獲得修復(fù)機(jī)體、延年益壽的好處。
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