二十余年前，蒙大拿州某滑雪勝地的山間小鎮(zhèn)酒吧里，走進(jìn)了一位物理學(xué)家。當(dāng)時(shí)正在新澤西州普林斯頓NEC研究院研究蟑螂感知系統(tǒng)的德米特里·“迪馬”·林伯格（Dmitry “Dima” Rinberg ），當(dāng)時(shí)正面臨著學(xué)術(shù)生涯的重要轉(zhuǎn)折——這位擁有超流體氦波動(dòng)動(dòng)力學(xué)博士學(xué)位的學(xué)者，渴望在更具開(kāi)拓性的領(lǐng)域開(kāi)辟新天地。此次參加滑雪勝地舉辦的神經(jīng)科學(xué)會(huì)議，正是他探尋科研轉(zhuǎn)向的契機(jī)。
在酒吧里，林伯格與一位名叫阿列克謝·庫(kù)拉科夫（Alexei Koulakov）的男子攀談起來(lái)。后者驚訝地發(fā)現(xiàn)，這個(gè)會(huì)議上竟還有另一位物理學(xué)家出席。他們很快意識(shí)到彼此有著相似的人生軌跡：都是前蘇聯(lián)移民，都在莫斯科長(zhǎng)大，且都懷揣著突破理論物理邊界的共同抱負(fù)。據(jù)林伯格回憶，次日清晨滑雪結(jié)束后，兩人已經(jīng)建立起深厚的友誼。
此后經(jīng)年，這對(duì)搭檔將研究方向轉(zhuǎn)向嗅覺(jué)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域：林伯格專注設(shè)備研發(fā)與實(shí)驗(yàn)操作，庫(kù)拉科夫則負(fù)責(zé)理論發(fā)展。盡管嗅覺(jué)被認(rèn)為是生物進(jìn)化史上最早形成的感官之一，但科學(xué)界對(duì)其認(rèn)知機(jī)制的理解仍遠(yuǎn)落后于視覺(jué)與聽(tīng)覺(jué)。莫奈爾化學(xué)感官中心研究員、賓夕法尼亞大學(xué)神經(jīng)科學(xué)副教授喬爾·梅因蘭（Joel Mainland）指出，科學(xué)界“在理解嗅覺(jué)方面投入的時(shí)間和資源遠(yuǎn)不及其他感官”。
如今，林伯格領(lǐng)導(dǎo)著紐約大學(xué)嗅覺(jué)研究實(shí)驗(yàn)室，并牽頭成立美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院名為“破解嗅覺(jué)密碼”的科研聯(lián)盟，該項(xiàng)目匯集了全美的七所實(shí)驗(yàn)室。多年來(lái)，通過(guò)與庫(kù)拉科夫等學(xué)者的合作，他發(fā)現(xiàn)了被稱為“首要編碼理論”（primacy coding）的證據(jù)——鑒于人類對(duì)嗅覺(jué)認(rèn)知的巨大空白，這項(xiàng)研究恰逢其時(shí)。但他同時(shí)運(yùn)用物理學(xué)背景開(kāi)發(fā)了大量氣味刺激釋放裝置。梅因蘭評(píng)價(jià)，這些“嗅覺(jué)測(cè)量?jī)x”（olfactometers）是林伯格“對(duì)該領(lǐng)域的眾多貢獻(xiàn)之一”。
?圖：釋放裝置（Delivery device）：憑借物理學(xué)背景，林伯格研制出嗅覺(jué)測(cè)量?jī)x——這是他諸多領(lǐng)域貢獻(xiàn)中的一項(xiàng)。圖源：https://doi.org/10.53053/NCRX6348
從莫斯科到紐約
林伯格1966年出生于莫斯科的一個(gè)猶太家庭，他回憶說(shuō)他的童年靦腆但快樂(lè)。幼年時(shí)的林伯格展露出了數(shù)學(xué)天賦，他的父親通過(guò)贈(zèng)予數(shù)學(xué)教材對(duì)他予以培養(yǎng)。然而，盡管學(xué)業(yè)方面成績(jī)優(yōu)異，林伯格的科研道路卻并非坦途。
蘇聯(lián)政府曾系統(tǒng)性限制猶太學(xué)生接受高等教育。例如，在1970-80年代，至少三所蘇聯(lián)高等院校被揭露對(duì)猶太考生設(shè)置超難入學(xué)考試以篩除他們。這些院校通過(guò)所謂“必殺題”或“棺材題”—— 這類數(shù)學(xué)題需極精準(zhǔn)答案或難度層層遞進(jìn)——在口試環(huán)節(jié)淘汰猶太申請(qǐng)人。據(jù)史料記載，蘇聯(lián)高校猶太學(xué)生數(shù)量從1935年的74,900人銳減至1960年的約45,800人。
在此背景下，林伯格九歲時(shí)母親就告誡他，“必須付出超常努力才能有所成就”。他謹(jǐn)遵教誨，以優(yōu)異成績(jī)畢業(yè)后，他申請(qǐng)了莫斯科國(guó)立大學(xué)力學(xué)數(shù)學(xué)系。盡管竭盡了全力，落榜的打擊仍令他倍感痛苦。最終，他轉(zhuǎn)而申請(qǐng)莫斯科鋼鐵合金學(xué)院（現(xiàn)俄羅斯國(guó)立研究技術(shù)大學(xué)，MISIS）——該校因亟需培養(yǎng)鋼鐵工程師且申請(qǐng)者較少而接納猶太學(xué)生。在這里，他的學(xué)術(shù)才華得以綻放。
求學(xué)期間，林伯格與未來(lái)的妻子塔尼婭·塔巴奇尼克（Tanya Tabachnik）相遇，當(dāng)時(shí)兩人正在為一場(chǎng)為期數(shù)周的中亞天山山脈（譯者注：天山山脈橫跨中亞多國(guó)，其東部延伸至中國(guó)新疆維吾爾自治區(qū)，稱為中國(guó)天山）徒步旅行做準(zhǔn)備。就讀于莫斯科機(jī)器與工具學(xué)院機(jī)電工程專業(yè)的塔巴奇尼克本身是位嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶W(xué)子，但仍被林伯格談及科學(xué)時(shí)展現(xiàn)的熱忱所震撼?！拔覐奈聪脒^(guò)有人竟能如此癡迷于學(xué)術(shù)研究”，她回憶道。這對(duì)戀人最終于1989年喜結(jié)連理。
隨著蘇聯(lián)解體、國(guó)界開(kāi)放，赴外求學(xué)成為可能。當(dāng)時(shí)已被以色列魏茨曼科學(xué)研究所博士錄取的林伯格，與剛迎來(lái)長(zhǎng)子誕生的妻子商議后，決定舉家移民。塔巴奇尼克坦言，這個(gè)決定不僅是為了學(xué)術(shù)發(fā)展，更是因?yàn)榱植窆亲永锏摹白杂伸`魂”渴望掙脫蘇聯(lián)體制的桎梏?！拔覀兤诖⒆幽茉谛绿斓刈杂沙砷L(zhǎng)?！彼f(shuō)。
?圖：關(guān)于嗅覺(jué)：德米特里·林伯格對(duì)嗅覺(jué)進(jìn)行了研究，部分原因是他希望開(kāi)辟新的天地。圖源：https://doi.org/10.53053/NCRX6348
解碼氣味的困境
1997年取得博士學(xué)位后，林伯格加入了NEC研究所開(kāi)展博士后研究，致力于破解蟑螂的逃生機(jī)制。通過(guò)研究蟑螂如何通過(guò)感知?dú)饬髯兓瘜?shí)現(xiàn)自我保護(hù)，他在2000年發(fā)表了題為《昆蟲(chóng)感知：蟑螂“知道”流體動(dòng)力學(xué)嗎？》的突破性論文。此研究標(biāo)志著林伯格正式跨入神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，并攜家遷居美國(guó)。
2002年，搬到費(fèi)城莫奈爾化學(xué)感官中心后，林伯格正式開(kāi)啟了嗅覺(jué)研究的新篇章。次年，庫(kù)拉科夫開(kāi)始在冷泉港實(shí)驗(yàn)室工作，研究神經(jīng)發(fā)育和大腦進(jìn)化，兩位老友形成了特別的學(xué)術(shù)傳統(tǒng)：定期相約曼哈頓，捧著咖啡漫步街頭，談?wù)摳髯缘纳窠?jīng)科學(xué)研究，并在隨身筆記本上勾勒出想法。
在莫奈爾實(shí)驗(yàn)室，林伯格全心投入嗅覺(jué)解碼工作。在當(dāng)時(shí)，基礎(chǔ)理論框架已經(jīng)相當(dāng)清晰了：當(dāng)氣味分子進(jìn)入鼻腔，會(huì)通過(guò)被稱為纖毛（cilia）的微絲結(jié)構(gòu)（microscopic filaments）與嗅覺(jué)神經(jīng)元受體結(jié)合。這些神經(jīng)元將電信號(hào)傳遞至洋蔥形嗅球（olfactory bulb）表面的嗅小球結(jié)構(gòu)（glomeruli），最終由大腦完成氣味識(shí)別。
不同氣味對(duì)應(yīng)激活特定受體類型——人類約有350種功能受體，犬類達(dá)850種，小鼠更是超過(guò)千種。學(xué)界有一種假說(shuō)認(rèn)為，人類在進(jìn)化出彩色視覺(jué)后，對(duì)嗅覺(jué)追蹤氣味的生存依賴降低，所以導(dǎo)致部分嗅覺(jué)基因逐漸退化、丟失。
然而，一個(gè)謎團(tuán)始終未曾解決：我們究竟如何感知?dú)馕?？光子撞擊視網(wǎng)膜時(shí)，紅綠藍(lán)三色視錐細(xì)胞向大腦傳遞信號(hào)，形成了色彩感知；氣壓變化引發(fā)了聽(tīng)覺(jué)感知，不同頻率與強(qiáng)度會(huì)對(duì)應(yīng)不同的音高與響度。然而，嗅覺(jué)系統(tǒng)如何區(qū)分咖啡香與酸奶的氣味，至今仍是未解之謎。
“知識(shí)的缺乏部分歸因于理解嗅覺(jué)的困難，”梅因蘭說(shuō)。人類色覺(jué)依賴三種視錐感光細(xì)胞，味覺(jué)涉及約40種受體，而嗅覺(jué)受體數(shù)量則幾乎多了一個(gè)數(shù)量級(jí)——他稱之為“外圍層面的指數(shù)級(jí)復(fù)雜性增長(zhǎng)”。
另一個(gè)原因是在實(shí)驗(yàn)環(huán)境中控制氣味極具挑戰(zhàn)性。研究視覺(jué)時(shí)，研究者可以向參與者展示圖像后再移除圖像；研究聽(tīng)覺(jué)時(shí)，可以播放聲音后再關(guān)閉聲音。但一旦讓參與者接觸某種氣味，我們就很難有效清除空氣中的所有分子。
林伯格的物理背景幫助他解決了這些問(wèn)題。他搭建光學(xué)鏡頭與攝像機(jī)系統(tǒng)，連接腦電極與記錄裝置，去實(shí)時(shí)捕捉神經(jīng)元的放電反應(yīng)。塔巴奇尼克則受過(guò)設(shè)備制造訓(xùn)練，也能時(shí)常協(xié)助實(shí)驗(yàn)。
顛覆傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)范式
在莫奈爾中心工作期間，林伯格偶然發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象。一次實(shí)驗(yàn)中，他記錄了麻醉小鼠嗅球神經(jīng)元對(duì)香蕉氣味（乙酸戊酯/amyl acetate）的反應(yīng)，隨后在小鼠清醒時(shí)再重復(fù)實(shí)驗(yàn)。出乎意料的是，小鼠在麻醉狀態(tài)下的神經(jīng)元反應(yīng)反而比清醒時(shí)更強(qiáng)烈。
研究者通常會(huì)麻醉小鼠來(lái)研究其嗅覺(jué)能力，但林伯格的結(jié)果揭示了這一方法的問(wèn)題?！拔抑赋雎樽頎顟B(tài)下的反應(yīng)與清醒狀態(tài)下簡(jiǎn)直截然不同，”他解釋道。他與庫(kù)拉科夫共同分析了結(jié)果，并于2006年將論文發(fā)表在The Journal of Neuroscience上。這些發(fā)現(xiàn)震驚了嗅覺(jué)領(lǐng)域的神經(jīng)科學(xué)家?！爱?dāng)時(shí)同行們可不太待見(jiàn)我?！绷植翊蛉さ?。但這篇論文也讓他在嗅覺(jué)研究界嶄露頭角。
不久后，林伯格加入了霍華德?休斯醫(yī)學(xué)研究所新成立的珍利亞研究園區(qū)。一年后，他的家人也遷居至此。2008 年，珍利亞聘請(qǐng)塔巴奇尼克擔(dān)任工具開(kāi)發(fā)工程主管。幾年后，林伯格在紐約大學(xué)建立了自己的實(shí)驗(yàn)室，并繼續(xù)與庫(kù)拉科夫合作。林伯格將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)送給庫(kù)拉科夫，后者則時(shí)常提出理論假設(shè)。
2008 年，林伯格開(kāi)始運(yùn)用光遺傳學(xué)（optogenetics）技術(shù)，這讓他得以直接與嗅覺(jué)神經(jīng)元互動(dòng)。例如，光遺傳學(xué)幫助他繞過(guò)了氣味分子殘留的長(zhǎng)期難題。通過(guò)光刺激，他能刺激嗅覺(jué)神經(jīng)元并干擾小鼠的嗅覺(jué)能力。由此，林伯格可以研究嗅覺(jué)識(shí)別所需時(shí)間及神經(jīng)元激活數(shù)量等核心問(wèn)題。
首要編碼理論與合成氣味感知
2012 年，他開(kāi)展了關(guān)于氣味識(shí)別時(shí)間的實(shí)驗(yàn)。團(tuán)隊(duì)使用了西北大學(xué)提供的小鼠，這些小鼠的嗅覺(jué)感覺(jué)神經(jīng)元中表達(dá)了光敏蛋白通道視紫紅質(zhì)-2（channelrhodopsin-2），可通過(guò)光刺激激活。它們的鼻腔嗅覺(jué)受體神經(jīng)元和嗅小球還表達(dá)了熒光蛋白，其熒光強(qiáng)度會(huì)隨細(xì)胞活動(dòng)變化。
研究人員還在小鼠頭骨中植入玻璃窗用于光學(xué)觀測(cè)，并在鼻腔安裝了壓力傳感器，用以記錄嗅聞時(shí)間。隨后，研究人員訓(xùn)練小鼠區(qū)分氣味A和氣味B，如果小鼠正確識(shí)別氣味并舔?qū)娮欤湍塬@得飲水獎(jiǎng)勵(lì)。從神經(jīng)元活動(dòng)層面看，這一過(guò)程如下：當(dāng)嗅覺(jué)受體神經(jīng)元被氣味激活時(shí)，信號(hào)會(huì)傳遞到嗅球表面的嗅小球，使其像圣誕樹(shù)般亮起。
小鼠通常通過(guò)單次嗅聞（約300毫秒）即可正確識(shí)別氣味，但林伯格想知道：它們真的需要這么久嗎？于是他設(shè)計(jì)了更多實(shí)驗(yàn)，通過(guò)光干擾識(shí)別過(guò)程，逐步縮短小鼠接觸氣味的時(shí)間。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，小鼠只需在最早、最敏感的受體被激活后，用不到半次嗅聞的時(shí)間——約 100毫秒——就能正確識(shí)別氣味。林伯格說(shuō)，其他受體在100毫秒后才會(huì)激活，但小鼠似乎能在“十分之一秒內(nèi)”獲取所需的全部信息。
?圖：小鼻子：林伯格的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了小鼠能夠在不到半次嗅聞的時(shí)間內(nèi)——約 100 毫秒——正確識(shí)別氣味。圖源：https://doi.org/10.53053/NCRX6348
林伯格和庫(kù)拉科夫分析數(shù)據(jù)后，將這種模式命名為“首要編碼”（primacy coding），即只有早期受體在氣味感知中起作用。2017年，他們?cè)贜ature Communications發(fā)表了這一成果?！拔覀兩胁磺宄枰嗌伲ㄊ荏w），但我們認(rèn)為只有早期受體真正有助于識(shí)別”，林伯格說(shuō)。
光遺傳學(xué)還讓林伯格得以開(kāi)展另一系列實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證其理論：在小鼠大腦中合成氣味，并創(chuàng)造嗅覺(jué)感知。這就像彈鋼琴，林伯格比喻道——例如，研究團(tuán)隊(duì)可以按特定順序激活四個(gè)受體，“彈奏”出某種氣味?！拔覀儾恢肋@是什么氣味，”林伯格說(shuō)，但小鼠會(huì)認(rèn)為自己聞到了東西，而且很可能是它們從未聞過(guò)的。
當(dāng)團(tuán)隊(duì)改變序列中最后一個(gè)激活的受體（第4個(gè)）時(shí)，小鼠仍能正確識(shí)別“合成”氣味。但若改變第2或第3個(gè)受體，小鼠的識(shí)別率就降至了75%。而如果改變第一個(gè)受體，識(shí)別率則驟降至50%，這再次印證了首要編碼理論。研究團(tuán)隊(duì)在2020年 Science 雜志的論文中闡述了這一發(fā)現(xiàn)。
在 2024年9月發(fā)表于PLOS Computational Biology的最新論文中，林伯格和庫(kù)拉科夫提出假設(shè)：因?yàn)樗鼈儽皇来赜?，參與早期氣味識(shí)別的受體必然具有進(jìn)化必要性。研究者推測(cè)，未參與識(shí)別的受體將會(huì)隨時(shí)間逐漸退化?！耙虼耍绻硞€(gè)受體不隸屬于任何氣味的首要編碼組，我們就不再需要它，”林伯格說(shuō)，但他承認(rèn)這只是推測(cè)而且“很難證明”。
爭(zhēng)議與愿景：嗅覺(jué)解碼的未來(lái)圖景
然而，并非所有嗅覺(jué)科學(xué)家都完全支持首要編碼理論。猶他大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究感覺(jué)系統(tǒng)神經(jīng)生物學(xué)的戴爾?馬修?瓦霍維亞克（Dale Matthew Wachowiak）同意“有大量證據(jù)”表明對(duì)氣味最早響應(yīng)的受體驅(qū)動(dòng)感知，但他也指出，其中仍然存在諸多疑問(wèn)。例如，動(dòng)物對(duì)任何氣味都會(huì)進(jìn)行多次嗅聞，這些額外嗅聞能提供什么信息？
瓦霍維亞克還發(fā)現(xiàn)，響應(yīng)氣味的首批受體激活順序可能變化?！?strong>（激活序列）是可變的，”他說(shuō)，氣味濃度似乎也起作用。較高濃度有時(shí)會(huì)先激活敏感性較低的受體，這意味著看似最先激活的受體未必對(duì)該氣味最敏感。
林伯格則仍堅(jiān)信首要編碼理論，如今他有了新目標(biāo)：開(kāi)發(fā)能在疾病確診前嗅出健康問(wèn)題的“仿生鼻”。他圍繞這一想法創(chuàng)立了名為Canaery的初創(chuàng)公司，并表示"仿生鼻的實(shí)現(xiàn)指日可待"。
但他還有更“科幻”的愿景：不僅要在小鼠大腦中創(chuàng)造任意的氣味感知，還要實(shí)現(xiàn)特定氣味——比如橙子、檸檬或奶酪——這一任務(wù)極具挑戰(zhàn)，因?yàn)檫@些氣味的受體映射機(jī)制尚不明確。
如果有實(shí)現(xiàn)的可能性，那么這一突破將開(kāi)啟全新的可能性，“首次在不呈現(xiàn)實(shí)物的情況下在大腦中創(chuàng)造特定物體感知，”林伯格說(shuō)。“我們現(xiàn)在還做不到，”他笑著補(bǔ)充，“但希望有一天能實(shí)現(xiàn)?！?/p>
?圖：聞起來(lái)像……：林伯格希望有朝一日能在小鼠大腦中創(chuàng)造特定氣味的感知。圖源：https://doi.org/10.53053/NCRX6348
文章來(lái)源：
Sniffing out the mysteries of olfaction
By Lina Zeldovich
https://www.thetransmitter.org/olfaction/sniffing-out-the-mysteries-of-olfaction/
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Chen Institute與華山醫(yī)院、上海市精神衛(wèi)生中心設(shè)立了應(yīng)用神經(jīng)技術(shù)前沿實(shí)驗(yàn)室、人工智能與精神健康前沿實(shí)驗(yàn)室；與加州理工學(xué)院合作成立了加州理工天橋神經(jīng)科學(xué)研究院。
Chen Institute建成了支持腦科學(xué)和人工智能領(lǐng)域研究的生態(tài)系統(tǒng)，項(xiàng)目遍布?xì)W美、亞洲和大洋洲，包括、、、科研型臨床醫(yī)生獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)劃、、等。
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