鋰是宇宙中第三個(gè)形成的元素，緊隨氫和氦之后。但現(xiàn)在，新證據(jù)將其推上雙相情感障礙的一線治療地位。

目前抗抑郁藥仍是雙相障礙最常用治療，其次是抗精神病藥。而鋰鹽的使用在1980-90年代達(dá)到頂峰后，處方量已下降超50%。不過(guò)，學(xué)界認(rèn)為鋰鹽可能是雙相的疾病修正劑——不僅能緩解癥狀，更能逆轉(zhuǎn)部分病理生理過(guò)程。這提示早期啟動(dòng)鋰鹽治療可能改變疾病軌跡。今天我們將審視相關(guān)證據(jù)（雖非結(jié)論性，但極具啟發(fā)性）。

2023年國(guó)際雙相障礙學(xué)會(huì)(ISBD)發(fā)布《雙相早期干預(yù)工作組建議》，建議指出，對(duì)于長(zhǎng)期預(yù)防，指南明確優(yōu)先推薦鋰鹽，其次是抗驚厥藥，最后是抗精神病藥。

對(duì)雙相而言，早期干預(yù)意味著針對(duì)青少年患者。而現(xiàn)有兒童青少年雙相指南推薦卻與此相反：抗精神病藥對(duì)該人群更有效（優(yōu)于鋰鹽和抗驚厥藥）。矛盾何在？

注意新指南推薦鋰鹽用于長(zhǎng)期維持期。急性期試驗(yàn)中抗精神病藥起效更快（某些試驗(yàn)顯示療效更優(yōu)），但長(zhǎng)期追蹤顯示鋰鹽治療者功能更優(yōu)、復(fù)發(fā)更少。這種差異自1970年代即有文獻(xiàn)記載，且跨越兒童與成人群體。因此，優(yōu)先推薦抗精神病藥的指南未區(qū)分長(zhǎng)/短期療效差異——而對(duì)雙相（尤其年輕患者）而言，長(zhǎng)期管理才是關(guān)鍵。

典型鋰鹽應(yīng)答者特征：教科書(shū)式雙相（I/II型皆可），表現(xiàn)為純粹欣快性（輕）躁狂、發(fā)作間期完全康復(fù)（人格健康）、抑郁繼發(fā)于（輕）

鋰鹽與其他療法的對(duì)比研究

有觀點(diǎn)認(rèn)為鋰鹽在病程早期使用效果更佳，以下是早期雙相病程中鋰鹽與其他療法的對(duì)比研究。

2020年Danella Hafemann團(tuán)隊(duì)追蹤340名雙相兒童10年（非隨機(jī)研究）。校正混雜因素后發(fā)現(xiàn)：服用鋰鹽者自殺企圖減半，學(xué)習(xí)/社交功能更佳，抑郁與攻擊行為更少。

2017年Michael Berk團(tuán)隊(duì)填補(bǔ)空白：在61名首發(fā)躁狂患者中比較鋰鹽與喹硫平的一年療效。結(jié)果顯示鋰鹽在抑郁癥狀、整體功能、認(rèn)知測(cè)試方面更優(yōu)，腦影像顯示其神經(jīng)保護(hù)作用強(qiáng)于喹硫平，部分差異具臨床顯著性。年輕患者保持穩(wěn)定的概率，鋰鹽組是喹硫平組的18倍。

目前鋰鹽超越抗精神病藥，但與抗驚厥藥的早期對(duì)比如何？2011-2012年Lars Vedel Kessing兩項(xiàng)大型研究追蹤數(shù)千名首發(fā)雙相住院患者（非隨機(jī)）。結(jié)果顯示：預(yù)防再住院（無(wú)論躁狂/抑郁）方面，鋰鹽優(yōu)于丙戊酸鹽和拉莫三嗪。該模式在多項(xiàng)研究中重現(xiàn)——鋰鹽預(yù)防再住院優(yōu)于抗精神病藥、抗驚厥藥，甚至在單相抑郁中優(yōu)于抗抑郁藥（但我們僅聚焦雙相早期研究）。

這些系統(tǒng)綜述中最高質(zhì)量的早發(fā)雙相研究，解釋了指南為何推薦早期鋰鹽治療：

• 鋰鹽的預(yù)防性療效證據(jù)最充分（維持期21項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn) vs 其他心境穩(wěn)定劑/抗精神病藥僅1-4項(xiàng)）；

• 對(duì)照試驗(yàn)中鋰鹽預(yù)防復(fù)發(fā)與其他藥物相當(dāng)；

• 觀察性數(shù)據(jù)中鋰鹽顯著更優(yōu)：9/10大型觀察性研究顯示，雙相患者使用鋰鹽的住院/自殺/復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低。

與其他心境穩(wěn)定劑相比，鋰鹽可降低全因死亡率

當(dāng)前證據(jù)顯示，鋰鹽在雙相障礙長(zhǎng)期治療（尤其早期病程）中可能更具優(yōu)勢(shì)。但原因?yàn)楹?？是否通過(guò)生物學(xué)機(jī)制干預(yù)疾病根源或延緩進(jìn)展？

最引人注目的發(fā)現(xiàn)之一是：鋰鹽能在細(xì)胞水平平復(fù)雙相神經(jīng)元過(guò)度興奮狀態(tài)。"過(guò)度興奮"直指雙相病理核心。研究使用年輕神經(jīng)元，提示早期鋰鹽暴露可能在細(xì)胞層面修正疾病軌跡——類似飲用含鋰水源人群自殺率/犯罪率/情緒問(wèn)題更低的現(xiàn)象。該研究手法頗具科幻色彩：從雙相患者皮膚/血液細(xì)胞培育多能干細(xì)胞（具胚胎特性，可分化任何細(xì)胞），進(jìn)而編程為神經(jīng)元。

另一機(jī)制涉及晝夜節(jié)律：行為層面，雙相是節(jié)律障礙；基因?qū)用?，最接近雙相易感基因的是調(diào)控生物鐘的CLOCK基因。鋰鹽可校正這些基因表達(dá)，行為層面恢復(fù)節(jié)律。若患者屬"夜貓子"型（雙相常見(jiàn)），鋰鹽可助其晨間活躍度提升、睡眠節(jié)律規(guī)整。

第三大機(jī)制是神經(jīng)保護(hù)。患者對(duì)此尤為關(guān)注。多數(shù)精神科藥物具神經(jīng)保護(hù)性（苯二氮?類、興奮劑、抗精神病藥除外），但鋰鹽作用更廣——其保護(hù)效應(yīng)遍及全腦，作用通路更豐富。

神經(jīng)保護(hù)或可解釋鋰鹽預(yù)防癡呆及改善長(zhǎng)期預(yù)后的能力。雙相是神經(jīng)退行性疾?。好看伟l(fā)作如同腦損傷，累積導(dǎo)致認(rèn)知損害與腦結(jié)構(gòu)退化。部分研究將其生物學(xué)效應(yīng)類比腦加速老化，而鋰鹽具抗衰老特性——隨年齡增長(zhǎng)，DNA端粒（如古籍頁(yè)邊）逐漸崩解，鋰鹽可延緩端粒老化。這或部分解釋其長(zhǎng)期獲益與抗死亡效應(yīng)。

2005年牛津大學(xué)分析鋰鹽隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：除降低自殺率外，全因死亡率亦下降。2015年兩項(xiàng)大型研究再現(xiàn)此現(xiàn)象，排除自殺因素后，鋰鹽組死亡率仍低于其他藥物。需知雙相主要死因并非自殺，而是卒中與癌癥——雙相患者平均早逝10年主因即此類軀體疾病。鋰鹽可使癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低30%，且與拉莫三嗪同為不增加卒中風(fēng)險(xiǎn)的心境穩(wěn)定劑（部分研究顯示其具預(yù)防作用）。

一項(xiàng)最大規(guī)模研究（250萬(wàn)人群，聚焦首發(fā)躁狂患者）證實(shí)鋰鹽延長(zhǎng)壽命效應(yīng)：經(jīng)統(tǒng)計(jì)敏感性分析，鋰鹽是唯一在全因死亡率（非僅自殺）方面具穩(wěn)健保護(hù)作用的藥物。

許多精神科醫(yī)生因擔(dān)憂安全性規(guī)避鋰鹽。但若以死亡率為終極安全指標(biāo)，最新丹麥全國(guó)研究（600萬(wàn)人群，10年追蹤）顛覆認(rèn)知：除甲狀腺功能減退風(fēng)險(xiǎn)較高外，鋰鹽與抗驚厥藥（包括中性安全的拉莫三嗪）在腎臟/心臟等所有醫(yī)學(xué)結(jié)局上無(wú)差異。類似研究顯示鋰鹽與丙戊酸鹽腎臟問(wèn)題發(fā)生率相同。綜合來(lái)看，除鋰鹽致甲減外，各類心境穩(wěn)定劑醫(yī)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)趨同。需注意：血鋰濃度超標(biāo)者腎臟問(wèn)題風(fēng)險(xiǎn)升高，但維持血鋰≤0.8mmol/L時(shí)多數(shù)研究未見(jiàn)腎損害。

現(xiàn)有臨床、生物學(xué)、流行病學(xué)證據(jù)均指向同一結(jié)論：雙相早期啟用鋰鹽，患者有望延長(zhǎng)穩(wěn)定期與壽命，并在生物學(xué)層面逆轉(zhuǎn)部分致病機(jī)制、延緩神經(jīng)退行。這看似理想方案，但實(shí)踐如何？指南雖推薦鋰鹽一線使用，僅1/13患者初始治療獲處方（數(shù)據(jù)來(lái)自20年前，現(xiàn)況或更糟）。

理想情況下，躁狂患者應(yīng)被及時(shí)識(shí)別并首選鋰鹽治療?，F(xiàn)實(shí)中，僅1/3初診患者被準(zhǔn)確診斷，其中1/13獲鋰鹽處方——即僅1/40雙相患者接受理想治療。建議：使用快速情緒篩查→診斷訪談→考慮鋰鹽。若擔(dān)憂患者接受度，可從低劑量起始（300mg甚至150mg/周），逐步滴定至900mg后檢測(cè)血藥濃度。多數(shù)維持0.6-0.8mmol/L，躁狂急性期目標(biāo)0.8-1.0mmol/L，穩(wěn)定數(shù)月后回調(diào)至維持范圍。

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