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【導(dǎo)讀】免疫逃逸是癌癥免疫治療面臨的一大挑戰(zhàn)。盡管針對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的免疫檢查點阻斷（ICB）療法方面取得了顯著進展，但只有少數(shù)患者能獲得長期生存益處。

3月24日，上海交通大學(xué)/復(fù)旦大學(xué)合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeting KMT5C Suppresses Lung Cancer Progression and Enhances the Efficacy of Immunotherapy”，這項研究證明，KMT5C是促進非小細胞肺癌（NSCLC）進展和免疫逃逸的關(guān)鍵因素。該研究首次觀察到 NSCLC 中 KMT5C 的上調(diào)與癌癥進展和患者預(yù)后不良相關(guān)。尤其是，在 NSCLC 細胞中敲低 KMT5C 可抑制小鼠的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。從機制上講，該研究證明 KMT5C 激活了 DNA 修復(fù)反應(yīng)，從而抑制 STING-IRF3 通路、下游 I 型干擾素信號傳導(dǎo)以及 CCL5 分泌，導(dǎo)致 NSCLC 中 CD8+ T 細胞浸潤和功能的下調(diào)，最終促進腫瘤免疫逃逸和腫瘤進展。而且，在肺癌小鼠模型中，KMT5C 的藥理抑制劑 A196 和基因抑制均可與抗 PD-1 療法協(xié)同作用。臨床上，NSCLC 患者中 KMT5C 的高表達水平與免疫檢查點阻斷（ICB）治療的較低反應(yīng)率和更差的臨床結(jié)局相關(guān)。因此，這些發(fā)現(xiàn)揭示了 KMT5C 與腫瘤免疫逃逸之間此前未知的功能聯(lián)系，并表明靶向 KMT5C 可能是增強非小細胞肺癌患者對免疫檢查點阻斷療法療效的一種潛在治療策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202407575

研究背景

目前，肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因。非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的 80% - 85%，主要包括肺腺癌（LUAD）和肺鱗狀細胞癌（LUSC），其預(yù)后極差。盡管在非小細胞肺癌的新型治療方面，如靶向治療和免疫治療取得了快速進展，但 5 年生存率仍然很低。目前，免疫檢查點阻斷（ICB）療法，尤其是針對程序性死亡受體 1（PD-1）和程序性死亡配體 1（PD-L1）的抗體療法，已獲批用于晚期非小細胞肺癌患者的臨床治療。然而，由于腫瘤異質(zhì)性和免疫逃逸，只有少數(shù)患者能獲得長期生存益處。因此，探究腫瘤免疫逃逸的機制對于提高患者對 ICB 治療的響應(yīng)率以及聯(lián)合治療策略至關(guān)重要。

KMT5C 在非小細胞肺癌中的高表達與免疫檢查點阻斷療法的耐藥性及更差的預(yù)后相關(guān)

研究人員首先研究了 KMT5C 表達與癌癥組織中 CTL 水平之間的關(guān)系。接下來，研究人員進一步研究了 KMT5C 表達水平是否會影響 CTL 介導(dǎo)的患者臨床結(jié)局。此外，研究人員還分析了 KMT5C 的表達水平是否會影響對 ICB 療法的反應(yīng)。接下來，研究人員試圖確定 KMT5C 是否會影響免疫檢查點阻斷治療介導(dǎo)的患者臨床結(jié)局。一致地，KMT5C 高表達的非小細胞肺癌患者在接受免疫檢查點阻斷治療后，無進展生存期確實更短。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，KMT5C 水平高可能是免疫檢查點阻斷治療反應(yīng)不佳的生物標志物。

KMT5C 在非小細胞肺癌中的高表達與免疫治療耐藥性以及免疫檢查點阻斷療法的不良預(yù)后相關(guān)

研究結(jié)論

總之，本研究揭示了 KMT5C 是非小細胞肺癌（NSCLC）進展和免疫逃逸的重要促進因素。本研究結(jié)果表明，KMT5C 介導(dǎo)的 DNA 損傷反應(yīng)抑制了 STING-IRF3 信號通路的激活，從而抑制了 I 型干擾素反應(yīng)，尤其是 CCL5 的表達，導(dǎo)致 NSCLC 中 CD8+ T 細胞浸潤和功能的下調(diào)，這是促進腫瘤免疫逃逸和 NSCLC 進展所必需的。因此，靶向 KMT5C 可能是一種有前景的治療策略，有助于增強非小細胞肺癌免疫檢查點阻斷療法的效果。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202407575

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