Hedgehog (HH)信號通路對于動物胚胎發(fā)生的發(fā)育模式和成年組織的再生至關(guān)重要。HH信號的異常激活與多種癌癥有關(guān)，如基底細(xì)胞癌和髓母細(xì)胞瘤。因此，對HH信號的研究不僅有助于理解動物發(fā)育的分子機制，而且為潛在的癌癥治療方法提供了有價值的見解。
2025年3月25日，美國德克薩斯大學(xué)李曉淳、QiXiaofeng共同通訊在Cell Discovery（IF=13）在線發(fā)表題為“Inhibiting hedgehog signal by a patched-1 antibody”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)patched-1抗體抑制hedgehog信號。
另外，2024年12月31日，美國德克薩斯大學(xué)李曉淳、新加坡國立大學(xué)Long N. Nguyen共同通訊在PNAS（IF=9.4）在線發(fā)表題為“Molecular basis of Spns1-mediated lysophospholipid transport from the lysosome”的研究論文。該研究展示了溶血磷脂酰膽堿(LPC)結(jié)合的面向內(nèi)腔構(gòu)象的人類Spns1的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。值得注意的是，LPC緊貼地結(jié)合在開放腔內(nèi)，其中分子動力學(xué)模擬顯示LPC呈現(xiàn)進(jìn)入跨膜螺旋(TM) 5和8之間的傾向。結(jié)構(gòu)比較和基于細(xì)胞的轉(zhuǎn)運分析揭示了TM 5/8處的幾個關(guān)鍵殘基，這些殘基協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運循環(huán)，是Spns1所特有的。此外，確定了一個五殘基網(wǎng)絡(luò)，這是至關(guān)重要的質(zhì)子傳感Spns1。將這些網(wǎng)絡(luò)殘基轉(zhuǎn)移到Spns2，一種鞘氨醇-1-磷酸單轉(zhuǎn)運蛋白，導(dǎo)致嵌合Spns2是低pH依賴性的。該研究結(jié)果揭示了溶酶體LPC轉(zhuǎn)運和Spns1質(zhì)子感應(yīng)機制的分子見解。
2024年8月28日，德州大學(xué)李曉淳團隊在Cell在線發(fā)表題為“Molecular insights into human phosphatidylserine synthase 1 reveal its inhibition promotes LDL uptake”的研究論文，該研究報道了野生型人類PSS1 (PSS1WT)、引起LMS的Pro269Ser突變體(PSS1P269S)和PSS1WT與其抑制劑DS55980254復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。
2024年5月23日，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心分子李曉淳團隊在Nature Communications在線發(fā)表題為“Structure and inhibition of the human lysosomal transporter Sialin”的研究論文，該研究展示了人Sialin的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)：載脂蛋白細(xì)胞質(zhì)開放，載脂蛋白管腔開放，NAAG結(jié)合和抑制劑結(jié)合。結(jié)構(gòu)表明，帶正電荷的細(xì)胞質(zhì)開放前庭可容納NAAG或Sialin抑制劑Fmoc-Leu-OH，而其腔體可能結(jié)合唾液酸。此外，功能分析和分子動力學(xué)模擬鑒定了結(jié)合唾液酸和NAAG的關(guān)鍵殘基。因此，該研究揭示了NAAG和唾液酸運輸?shù)幕緲?gòu)象狀態(tài)，展示了SLC17轉(zhuǎn)運體的工作模型。
2023年10月17日，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心分子李曉淳及齊曉峰共同通訊在Cell在線發(fā)表題為“Molecular basis of Wnt biogenesis, secretion, and Wnt7-specific signaling”的研究論文，該研究通過對參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管生成和血腦屏障維持的Wnt7a的結(jié)構(gòu)和功能分析，闡明了Wnt7a的生物發(fā)生原理和Wnt7特異性信號傳導(dǎo)。Wnt7a-WLS復(fù)合物與鈣網(wǎng)蛋白(CALR)結(jié)合，揭示了在Wnt生物發(fā)生過程中，CALR作為伴侶促進(jìn)Wnt從PORCN轉(zhuǎn)移到WLS。結(jié)構(gòu)、功能分析和分子動力學(xué)模擬表明，Wnt結(jié)合WLS的核心磷脂調(diào)節(jié)Wnt和WLS之間的關(guān)聯(lián)和解離，提示脂質(zhì)介導(dǎo)的Wnt分泌機制。最后，Wnt7a與細(xì)胞表面Wnt7共受體RECK結(jié)合的結(jié)構(gòu)揭示了RECKCC4如何參與Wnt7a的N端結(jié)構(gòu)域來激活Wnt7特異性信號傳導(dǎo)。
2023年9月28日，德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心李曉淳及Eric Olson共同通訊在Nature Structural & Molecular Biology上發(fā)表了題為“Cryo-EM structures of Myomaker reveal a molecular basis for myoblast fusion”的研究論文，該研究報道小鼠Myomaker (mMymk)和Ciona robusta Myomaker (cMymk)的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。Myomaker含有7個跨膜螺旋(TMs)，采用G蛋白偶聯(lián)受體樣折疊。TMs 2-4形成二聚體界面，而TMs 3和5-7創(chuàng)建一個脂質(zhì)結(jié)合位點，保持磷脂的極性頭部，并允許烷基尾部插入Myomaker。cMymk和mMymk的相似性表明myomaker介導(dǎo)的細(xì)胞融合機制在進(jìn)化上遙遠(yuǎn)的物種中是保守的。功能分析證明了二聚體界面和脂質(zhì)結(jié)合位點對融合活性的重要性，異源細(xì)胞-細(xì)胞融合實驗顯示了Myomaker原蛋白的跨細(xì)胞相互作用對成肌細(xì)胞融合的重要性。總之，該研究的發(fā)現(xiàn)為成肌細(xì)胞融合的過程提供了結(jié)構(gòu)和功能上的見解。
2023年5月23日，美國圣裘德兒童研究醫(yī)院李佳學(xué)及德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)研究中心李曉淳共同通訊在Cell上發(fā)表了題為“Structural and Functional insight into Spns2-mediated transport of sphingosine-1-phosphate”的文章，該研究報道了淋巴管/血管內(nèi)皮細(xì)胞中由 Spns2介導(dǎo)的磷酸鞘氨醇的轉(zhuǎn)運機制。
2022年9月15日，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院馮亮、加州大學(xué)圣克魯斯分校Glenn Millhauser及德克薩斯西南醫(yī)學(xué)研究中心李曉淳共同通訊在Cell上發(fā)表了題為“Structure and mechanism of human cystine exporter cystinosin”的文章，該研究報道了溶酶體胱氨酸的轉(zhuǎn)運機制。
2022年7月13日，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心分子李曉淳團隊在Nature在線發(fā)表題為“Mechanisms and inhibition of Porcupine-mediated Wnt acylation”的研究論文，該研究報告了人類 PORCN 的四種冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)：與棕櫚油酰輔酶 A (palmitoleoyl-CoA) 底物的復(fù)合物；與目前處于臨床試驗中的抗癌藥物 PORCN 抑制劑 LGK974 的復(fù)合物；具有 LGK974 和 WNT3A 發(fā)夾 2 (WNT3Ap) 的復(fù)合物；以及與合成的棕櫚油酰化 WNT3Ap 類似物的復(fù)合物。這些結(jié)構(gòu)表明，在所有 Wnt 配體中都非常保守的 WNT3A 的發(fā)夾 2 從管腔側(cè)插入 PORCN，而棕櫚油酰輔酶 A 從胞質(zhì)側(cè)進(jìn)入酶。催化組氨酸觸發(fā)不飽和棕櫚油?；D(zhuǎn)移到 Wnt 發(fā)夾 2 上的目標(biāo)絲氨酸，這得益于兩個底物的接近。抑制劑結(jié)合結(jié)構(gòu)表明 LGK974 占據(jù)了棕櫚油酰輔酶 A 結(jié)合位點以阻止反應(yīng)。因此，這項工作為 Wnt ?；峁┝艘环N機制，并推動了用于癌癥治療的 PORCN 抑制劑的開發(fā)。
Patched-1 (PTCH1)是HH信號的負(fù)調(diào)節(jié)因子，包含12個跨膜螺旋(TMs)和兩個胞外結(jié)構(gòu)域(ECD)。幾項研究表明，PTCH1作為膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白發(fā)揮作用，維持纖毛中膽固醇的低濃度。以前的研究表明，一種Sonic Hedgehog蛋白(SHH)伴隨使用其兩種不同的表位，并以不對稱的方式結(jié)合兩種PTCH1受體，這種復(fù)合物最終觸發(fā)PTCH110的內(nèi)吞作用，從而提高纖毛中的膽固醇濃度。SMO，一種下游的F類GPCR，然后運輸?shù)嚼w毛，并利用其分子內(nèi)通道結(jié)合纖毛膜上的游離膽固醇進(jìn)行信號激活。
HH、PTCH1和SMO是調(diào)節(jié)HH信號傳導(dǎo)的潛在靶點。一種名為5E1的特異性HH抗體可以通過干擾HH–PTCH1相互作用來阻斷HH信號。值得注意的是，與PTCH1的ECD1結(jié)合的納米抗體(Tl23)已經(jīng)顯示出誘導(dǎo)ECD的構(gòu)象變化并破壞PTCH1的膽固醇轉(zhuǎn)運通道，從而作為HH信號的激動劑。目前尚不清楚一種靶向PTCH1 ECDs以阻止HH結(jié)合而不觸發(fā)其膽固醇轉(zhuǎn)運通道構(gòu)象變化的試劑是否可以作為HH信號的拮抗劑。這種試劑可以抑制HH信號，有助于抑制過量的HH信號，并可能有助于治療HH相關(guān)的人類疾病。
Fab6H3與人PTCH1結(jié)合的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)及其對HH信號的抑制作用（圖源自Cell Discovery）
在這里，研究人員開發(fā)了一系列構(gòu)象選擇性抗PTCH1能夠結(jié)合PTCH1并隨后抑制細(xì)胞和小鼠腎臟中HH信號的試劑。它們可能通過與PTCH1的直接相互作用更特異性地靶向HH信號，從而避免脫靶副作用。總之，該研究發(fā)現(xiàn)了一種抑制hedgehog信號的patched-1抗體，這為靶向HH信號通路用于治療由過度HH途徑活性驅(qū)動的癌癥，特別是通過靶向原發(fā)性腫瘤細(xì)胞具有重要意義。
https://www.nature.com/articles/s41421-025-00772-6
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2409596121
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