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【導(dǎo)讀】乳酸化是一種由乳酸介導(dǎo)的新型翻譯后修飾，廣泛存在于組蛋白和非組蛋白的賴氨酸殘基中。然而，其具體的調(diào)控機(jī)制和下游靶蛋白仍不清楚。

3月27日，同濟(jì)大學(xué)研究團(tuán)隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“High Sugar Induced RCC2 Lactylation Drives Breast Cancer Tumorigenicity Through Upregulating MAD2L1”，本研究中，研究人員證明了 RCC2 蛋白可能是物質(zhì)代謝與細(xì)胞分裂之間的關(guān)鍵聯(lián)系，在高糖條件下促進(jìn)乳腺癌的快速增殖。這些發(fā)現(xiàn)闡明了先前研究中報道的高糖飲食相關(guān)小鼠腫瘤中 MAD2L1 上調(diào)的機(jī)制，并提出了一種新的治療策略，即通過靶向 RCC2 乳酸化來限制高乳酸微環(huán)境中乳腺癌細(xì)胞的快速增殖。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415530

研究背景

乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢。關(guān)于乳腺癌的診斷和治療已開展了大量研究，然而其發(fā)生和發(fā)展的分子機(jī)制仍不為人知。乳酸是糖酵解的產(chǎn)物，在幾乎所有類型的細(xì)胞中都能發(fā)現(xiàn)。在瓦博格效應(yīng)下，乳酸水平在快速增殖的腫瘤細(xì)胞中顯著升高。大量研究表明，乳酸促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，介導(dǎo)化療耐藥性，并有助于建立有利于腫瘤生長的微環(huán)境。然而，細(xì)胞內(nèi)乳酸如何轉(zhuǎn)化為驅(qū)動腫瘤生長的信號仍不清楚。最近，乳酸化被確定為一種新的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，存在于組蛋白和非組蛋白賴氨酸殘基中，為乳酸的非代謝功能提供了新的見解。

RCC2 也被稱為 TD-60，最初被確認(rèn)為一種獨特的自身抗原，特異性存在于人類有絲分裂中，位于前期染色體的著絲粒處。與同家族的 RCC1 蛋白類似，RCC2 被報道可作為鳥嘌呤交換因子（GEF）調(diào)節(jié) G 蛋白 RalA 的活性，其缺乏會導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂出現(xiàn)嚴(yán)重缺陷。此外，研究還表明，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，RCC2 與轉(zhuǎn)錄因子 BACH1 相互作用，以調(diào)節(jié) HK2 的表達(dá)。RCC2 在癌細(xì)胞中的功能引起了極大的關(guān)注。RCC2 表達(dá)失調(diào)與腫瘤發(fā)展、不良預(yù)后以及對化療的耐藥性相關(guān)。

RCC2 作為乳酸化底物上調(diào) MAD2L1 的表達(dá)

研究人員研究了乳酸代謝上調(diào) MAD2L1 的分子機(jī)制。用過表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染 MDA-MB-231 細(xì)胞，并進(jìn)行了外源免疫沉淀。研究人員發(fā)現(xiàn)乳腺癌中 RCC2 和 MAD2L1 的表達(dá)存在顯著相關(guān)性（R = 0.54）。研究人員研究了 RCC2 是否調(diào)節(jié) MAD2L1 的 RNA 表達(dá)。在 MDA-MB-231 和 BT-549 細(xì)胞中，RCC2 的過表達(dá)顯著上調(diào)了 MAD2L1 的表達(dá)，這一點在蛋白質(zhì)水平上得到了證實。相反，RCC2 敲低則下調(diào)了 MAD2L1。為了確認(rèn) RCC2 上是否存在乳酸化修飾，研究人員在 MDA-MB-231 和 HEK293T 細(xì)胞中進(jìn)行了內(nèi)源性和外源性免疫沉淀實驗。研究結(jié)果證實了 RCC2 存在乳酸化。研究人員利用慢病毒載體生成了穩(wěn)定敲低 RCC2（sh-RCC2）和對照（sh-NC）的 MDA-MB-231 細(xì)胞。RCC2 沉默部分逆轉(zhuǎn)了 NaLa 誘導(dǎo)的 MTT 和集落形成實驗中的增殖，這一點通過異種移植腫瘤大小和 Ki-67 染色得到了證實。2-DG 治療還逆轉(zhuǎn)了 RCC2 過表達(dá)的促增殖效應(yīng)。總之，這些結(jié)果表明，作為乳酸化底物的 RCC2 調(diào)節(jié) MAD2L1 通路，并在高乳酸環(huán)境中促進(jìn)乳腺癌增殖。

RCC2 作為乳酸化底物來上調(diào) MAD2L1 的表達(dá)

結(jié)論

總之，本研究闡明了高糖飲食相關(guān)小鼠腫瘤中 MAD2L1 表達(dá)增強(qiáng)的機(jī)制。這表明在腫瘤微環(huán)境中通常被視為代謝廢物的乳酸分子，可能通過蛋白質(zhì)修飾影響細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和增殖表型。此外，本研究結(jié)果提出了一種創(chuàng)新的治療方法，即通過靶向 RCC2 乳酸化來抑制高乳酸微環(huán)境中乳腺癌細(xì)胞的快速增殖。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415530

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