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【導(dǎo)讀】結(jié)直腸癌（CRC）是癌癥死亡的主要原因，而糖尿病是公認(rèn)的CRC的危險因素。

3月24日，浙江大學(xué)研究人員在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在多種小鼠腫瘤模型中，TZP在體外顯著抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)凋亡，并在體內(nèi)誘導(dǎo)持久的腫瘤消退。由于葡萄糖代謝對結(jié)腸癌的進(jìn)展具有重要的調(diào)控作用，空間代謝組學(xué)結(jié)果顯示TZP處理的小鼠結(jié)腸癌區(qū)域的葡萄糖代謝物顯著減少。在伴有HIF-1α介導(dǎo)的PFKFB3-PFK-1抑制的患者來源的異種移植（PDX）小鼠模型中，TZP還可延遲腫瘤的發(fā)展。因此，本研究提供了強(qiáng)有力的證據(jù)表明，阻斷糖酵解的TZP除了可用于治療2型糖尿病外，還具有作為結(jié)直腸癌單藥治療或與其他抗癌療法聯(lián)合治療的臨床前研究的潛力。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411980

研究背景

2型糖尿病（T2DM）是包括結(jié)直腸癌（CRC）在內(nèi)的許多癌癥的重要危險因素。一項(xiàng)薈萃分析研究提示，T2DM是結(jié)腸癌的獨(dú)立危險因素。它可能會使患CRC的風(fēng)險增加27%。2型糖尿病和CRC有共同的危險因素，如年齡、肥胖、吸煙和飲酒。然而，它們之間確切的生物學(xué)聯(lián)系還有待確定。目前提出的機(jī)制包括葡萄糖和胰島素水平升高、脂肪因子、趨化因子以及免疫功能改變?？紤]到兩種疾病的共同危險因素以及2型糖尿病患者的結(jié)直腸癌風(fēng)險增加，探索常規(guī)2型糖尿病療法作為預(yù)防結(jié)直腸癌的途徑是合理和有意義的。

TZP是一種新型的GIP和GLP-1受體雙激動劑（GIP/GLP-1RA），用于治療T2DM。在臨床前研究中，TZP顯示出血糖控制和體重的穩(wěn)健改善，且未增加低血糖風(fēng)險。據(jù)報道，GLP-1受體激動劑具有協(xié)同抗腫瘤特性。利拉魯肽與多西他賽聯(lián)用可降低LNCaP前列腺癌細(xì)胞的活力，與二甲雙胍聯(lián)用對胰腺癌細(xì)胞具有協(xié)同抗腫瘤作用。最近的一項(xiàng)薈萃分析提示，TZP可能不會增加T2DM患者的癌癥風(fēng)險。TZP在糖尿病患者中作為抗糖尿病藥物是否對癌癥治療有益還有待確定。

TZP在結(jié)腸癌中促進(jìn)HIF - 1α泛素化和降解以中斷糖酵解

免疫組織化學(xué)結(jié)果表明，TZP可降低體內(nèi)結(jié)直腸癌組織中HIF-1α、PFKFB3和PFK-1的表達(dá)。免疫熒光結(jié)果顯示，與對照組相比，TZP能有效阻斷HIF-1α入核。蛋白免疫印跡結(jié)果顯示，TZP可抑制cocl2誘導(dǎo)的HIF-1α表達(dá)上調(diào)及其泛素化。傷口愈合和管形成實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了TZP通過影響HIF-1α的穩(wěn)定性來調(diào)節(jié)CRC的功能。同時，TZP抑制PFKFB3和PFK-1的酶活性，這種作用被HIF-1α的穩(wěn)定所抵消。研究結(jié)果還表明抑制三個關(guān)鍵分子的表達(dá)或轉(zhuǎn)錄顯著抑制CRC細(xì)胞的遷移和增殖。這些結(jié)果證明TZP通過抑制PFKFB3和PFK-1來抑制HIF-1α的降解，從而減少糖酵解，從而發(fā)揮其抗CRC的作用。

ZP促進(jìn)HIF - 1α泛素化和降解，從而抑制PFKFB3-PFK-1介導(dǎo)的糖酵解

結(jié)論

本研究證實(shí)GLP-1R和GIPR在結(jié)直腸癌組織中存在共表達(dá)，且TZP治療同時激活了兩種受體，提示其作用可能涉及兩種受體信號通路的協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)。雖然TZP作為首個GLP-1R/GIPR雙激動劑已被FDA批準(zhǔn)用于治療糖尿病，但其抗腫瘤機(jī)制以及受體活化與下游分子的具體關(guān)系仍需進(jìn)一步探索。這些發(fā)現(xiàn)為TZP在結(jié)直腸癌治療中的潛在臨床應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)，凸顯了代謝調(diào)節(jié)在結(jié)直腸癌治療中的重要性。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411980

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