導(dǎo)言
2024年，“中國新”靶點研發(fā)迎來突破，CB2、IL-8、PLK1等靶點填補(bǔ)國內(nèi)空白，苑東生物、揚(yáng)子江藥業(yè)等企業(yè)加速布局。全球已驗證的靶點中，中國在神經(jīng)性疼痛、腫瘤等領(lǐng)域發(fā)力，CB2靶點臨床管線占比11%，IL-8靶點超20%進(jìn)入臨床階段。國內(nèi)注射劑占比43.5%，適應(yīng)癥以腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病為主。
本文基于摩熵咨詢最新發(fā)布的《2024年中國1類新藥靶點白皮書》中的精彩內(nèi)容，聚焦“中國新”靶點的定義與篩選邏輯，分析TOP30靶點的研發(fā)階段、劑型分布及企業(yè)動態(tài)，探討CB2靶點在神經(jīng)退行性疾病中的潛力，以及美國主導(dǎo)下中國企業(yè)的追趕路徑，為本土創(chuàng)新提供方向指引。
一、發(fā)現(xiàn)2024年“中國新”靶點
二、2024年“中國新”靶點TOP30
各靶點按照處于IND及以上研發(fā)階段的藥品數(shù)量進(jìn)行排序，得到“中國新”靶點中的熱門靶點，研究價值更大。
三、“中國新”靶點TOP30涉及藥品中，化藥占比約39%，生物藥種類繁多，腫瘤為第一大疾病領(lǐng)域
2024年“中國新”靶點TOP30涉及藥品中，從藥物類型來看，38.8%為化學(xué)藥，生物藥種類較多，包括TCR細(xì)胞療法重組蛋白、腺相關(guān)病毒、單克隆抗體、雙特異性抗體等。
2024年“中國新”靶點TOP30涉及藥品中，從疾病領(lǐng)域來看，抗腫瘤領(lǐng)域占比最大達(dá)31.7%，其次是神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域占比12.9%，心血管系統(tǒng)領(lǐng)域占比約10.1%。
四、“中國新”靶點TOP30涉及藥品中，臨床Ⅰ、Ⅱ期管線占據(jù)近七成，注射劑為第一大劑型
2024年“中國新”靶點TOP30涉及藥品中，從研發(fā)階段來看，臨床早期管線較多，其中臨床Ⅰ期占比28.1%，臨床Ⅱ期占比38.1%，合計占比約66.2%。值得注意的是，批準(zhǔn)上市的藥品占比約23.7%，這部分藥品在國際上已有成熟的用藥經(jīng)驗，而國內(nèi)藥品市場依然處于空白階段。
2024年“中國新”靶點TOP30涉及藥品中，從劑型來看，注射劑為第一大劑型，占比約43.5%，其次為膠囊劑、片劑。
五、CB2靶點
1. 治療炎性神經(jīng)痛、神經(jīng)性炎癥、神經(jīng)退行性疾病的重要靶點
大麻素受體CB2（CannabinoidReceptorType2）是內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的重要組成部分，主要分布于外周免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定區(qū)域，CB2是治療免疫調(diào)節(jié)類疾病、炎性神經(jīng)痛、神經(jīng)性炎癥和神經(jīng)退行性疾病等的重要靶點。
CB2受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族，其激活后可抑制腺苷酸環(huán)化酶活性、調(diào)節(jié)MAPK通路，并影響免疫細(xì)胞的功能。在神經(jīng)性疼痛、炎癥等病理狀態(tài)下，CB2受體的表達(dá)上調(diào)，通過抑制神經(jīng)元過度興奮和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)發(fā)揮治療作用。
2. 全球進(jìn)展至臨床管線占比約11%，神經(jīng)系統(tǒng)疾病等三大適應(yīng)癥占比約65%
根據(jù)摩熵醫(yī)藥-靶點格局?jǐn)?shù)據(jù)庫，全球CB2靶點藥物研發(fā)管線中，進(jìn)展至臨床的管線占比約11%，獲批上市的藥物包括dronabinol（1985）、nabiximols（2005）、cannabidiol（2018）等4款。
適應(yīng)癥開發(fā)方面，CB2靶點藥物主要開發(fā)用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具體來看，神經(jīng)系統(tǒng)疾病占比約35.42%，疼痛占比約17.92%，神經(jīng)性疼痛占比約11.25%，前三大適應(yīng)癥合計占據(jù)65%。其余適應(yīng)癥涉及自身炎癥性疾病、眼部疾病等。
3. 美國藥物發(fā)現(xiàn)-批準(zhǔn)上市管線共計40項，位列榜首，國內(nèi)苑東生物進(jìn)展較快
從新藥開發(fā)國家/地區(qū)來看，美國是CB2靶點藥物開發(fā)排名第一的國家，從藥物發(fā)現(xiàn)至批準(zhǔn)上市的管線共計40項，其中23項處于臨床前階段，10項處于藥物發(fā)現(xiàn)階段。
加拿大、歐洲、澳大利亞等國家/地區(qū)緊隨其后，研發(fā)管線分別有6項。
從企業(yè)/研發(fā)機(jī)構(gòu)來看，CorbusPharmaceuticals管線數(shù)量最多，藥物發(fā)現(xiàn)-批準(zhǔn)上市管線共計17項；其次為羅氏，管線數(shù)量為8項。國內(nèi)苑東生物管線數(shù)量為5項，其中藥物發(fā)現(xiàn)階段4項，臨床前1項。
六、IL-8靶點
1. 參與免疫應(yīng)答、炎癥和腫瘤等多種生理/病理過程，為藥物開發(fā)潛力靶點
白細(xì)胞介素8（IL-8）是一種促炎的CXC趨化因子(CXCL8)，是第一個被發(fā)現(xiàn)具有趨化多形核白細(xì)胞能力的趨化因子，IL-8主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其他如成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞等亦可在適宜的刺激條件下產(chǎn)生IL-8。
IL-8生物學(xué)功能包括中性粒細(xì)胞的趨化與激活、調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞、促進(jìn)血管生成、參與炎癥和自身免疫反應(yīng)等幾大方面。
針對IL-8靶點的藥物開發(fā)類型包括單抗、小分子抑制劑等，主要用于治療慢性炎癥性疾病和腫瘤。
2. 進(jìn)展至臨床管線占比超20%，腫瘤、呼吸、自身炎癥性疾病為前三大適應(yīng)癥
根據(jù)摩熵醫(yī)藥-靶點格局?jǐn)?shù)據(jù)庫，全球暫無靶向IL-8的藥物獲批上市，臨床Ⅲ期管線有1項（占比2.38%），臨床Ⅱ期管線有4項（占比9.52%），臨床Ⅰ期管線有4項（占比9.52%），進(jìn)展至臨床的管線占比超過20%。
從開發(fā)適應(yīng)癥來看，腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病、自身炎癥性疾病是針對IL-8靶點開發(fā)的前三大適應(yīng)癥，占比分別為21.05%、20%、13.69%。
3. 美國藥物發(fā)現(xiàn)-Ⅲ期臨床管線共計13項，參研企業(yè)/機(jī)構(gòu)整體規(guī)模較小
從新藥開發(fā)國家/地區(qū)來看，美國藥物發(fā)現(xiàn)-Ⅲ期臨床階段管線總計有13項，臨床Ⅱ期、Ⅰ期管線數(shù)量分別為4項、3項，從管線數(shù)量和管線進(jìn)展來看，均屬于實力最強(qiáng)的國家。
管線數(shù)量最多的企業(yè)/機(jī)構(gòu)為FateTherapeutics，其中Ⅰ期管線有2項，臨床前管線有2項。
進(jìn)展最快的企業(yè)/機(jī)構(gòu)為DompeFarmaceutici，旗下管線ladarixin目前已進(jìn)展至臨床Ⅲ期。整體來看，IL-8靶點參研企業(yè)/機(jī)構(gòu)規(guī)模較小。
七、PLK1靶點
1. 作為致癌基因加快腫瘤發(fā)生發(fā)展，為腫瘤治療理想靶點
PLK1（Polo-likeKinase1，PLK1）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛的存在于真核細(xì)胞中，參與有絲分裂的起始、維持和結(jié)束等進(jìn)程。
有研究表明，PLK1在多種癌癥中高表達(dá)，是腫瘤的快速增殖所必須的，且在一些癌癥中，常與較差的預(yù)后有關(guān)，推斷認(rèn)為PLK1作為致癌基因加快腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。
目前，PLK1被認(rèn)為是腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點，藥物開發(fā)類型包括單抗、小分子等。
2. 全球多數(shù)管線處于早期研發(fā)階段，進(jìn)展至臨床占比不足5%
根據(jù)摩熵醫(yī)藥-靶點格局?jǐn)?shù)據(jù)庫，全球藥物靶向PLK1的藥物獲批上市，臨床Ⅲ期管線有1項（占比約0.4%），臨床Ⅱ期管線有5項（占比約2%），臨床Ⅰ期管線有2項（占比約0.8%），整體來看，藥物發(fā)現(xiàn)階段管線數(shù)量最多，共有204項。
適應(yīng)癥方面，全球總計有34項管線開發(fā)擬用于治療惡性腫瘤，占比約40.48%，其次為白血病11項，占比約13.1%。
3. 美國進(jìn)展至臨床管線數(shù)量為7項，國內(nèi)揚(yáng)子江藥業(yè)已有管線布局
美國為PLK1靶向藥研發(fā)第一大國，進(jìn)展至Ⅱ期臨床、Ⅰ期臨床的管線數(shù)量分別為5項、2項；其次為韓國，Ⅱ期臨床、Ⅰ期臨床的管線數(shù)量分別2項、2項。
國內(nèi)有2項管線處于臨床前階段，包括ON-01910sodium、AAPK-25；有3項管線處于藥物發(fā)現(xiàn)階段，研發(fā)企業(yè)/機(jī)構(gòu)包括中南大學(xué)、中國藥科大學(xué)、揚(yáng)子江藥業(yè)。
結(jié)語
“中國新”靶點的探索標(biāo)志著本土研發(fā)從跟隨邁向原創(chuàng)，CB2、IL-8等靶點在神經(jīng)疾病與腫瘤領(lǐng)域展現(xiàn)潛力。苑東生物、揚(yáng)子江藥業(yè)的布局加速國內(nèi)管線進(jìn)展，但臨床早期占比過高仍需警惕。美國在PLK1等靶點的領(lǐng)先地位倒逼中國加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，而注射劑的主導(dǎo)地位反映劑型創(chuàng)新的迫切需求。未來，政策支持與全球化合作將助力中國突破“Me-too”困局，在靶點發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)彎道超車。
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