撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是治療多種惡性及非惡性血液系統(tǒng)疾病的重要手段。然而，異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）的成功常常因急性移植物抗宿主病（aGVHD）這一危及生命的并發(fā)癥而蒙上陰影。高達 30%-50% 的發(fā)病率讓學術界和產(chǎn)業(yè)界苦尋破解之道。
而近日，中國科學技術大學的研究人員發(fā)現(xiàn)了一個簡單、且?guī)缀趿愠杀镜母深A策略——只需調(diào)整干細胞輸注時間，就能顯著降低急性移植物抗宿主病（aGVHD）發(fā)病率和嚴重程度，并提高生存率。
2025 年 3 月 31 日，中國科學技術大學占成教授、朱小玉主任醫(yī)師團隊在國際頂尖學術期刊Cell上發(fā)表了題為：Optimizing Stem Cell Infusion Timing in the Prevention of Acute Graft versus Host Disease 的研究論文。
該研究探索了優(yōu)化干細胞輸注時間預防急性移植物抗宿主病（aGVHD）。結(jié)果顯示，在一天中的早些時候進行干細胞輸注可能是一種簡單卻具有變革性的預防急性移植物抗宿主?。╝GVHD）的干預措施。
動物實驗：晝夜節(jié)律成免疫開關
研究團隊通過構建小鼠移植模型發(fā)現(xiàn)，干細胞輸注時間對小鼠的 aGVHD 發(fā)病情況影響顯著。具體來說，在小鼠靜息期（ZT5，相當于人類天黑后 5 小時）輸注，免疫風暴劇烈，組織損傷嚴重，而在小鼠活躍期（ZT14，相當于人類天亮后 2 小時）輸注，aGVHD 評分降低 40%，存活率提升 50%。
研究團隊通過人為打亂光照周期以及敲除核心節(jié)律基因 Per1/2，均導致小鼠失去去輸注時間的敏感性，這些結(jié)果表明，免疫系統(tǒng)響應存在精確的“時間窗口”，受生物鐘基因調(diào)控。
臨床驗證：下午兩點是關鍵分界線
接下來，研究團隊在臨床試驗中驗證了上述發(fā)現(xiàn)，單中心（204例）和多中心（543例）隊列研究顯示：
早輸注組（下午兩點前輸注）相比晚輸注組（下午兩點后輸注）的II-IV級 aGVHD 發(fā)生率降低 45%（20.6% vs 38.3%）；
早輸注組的生存質(zhì)量提升，3年無 GVHD 生存率提高 19%（52.9% vs 33.9%）；
早輸注組的造血恢復更快：中性粒細胞重建率100% vs 98.1%；
上述臨床試驗數(shù)據(jù)證實，無需額外藥物干預，僅調(diào)整干細胞輸注時間就能有效預防和降低急性移植物抗宿主病（aGVHD）風險和嚴重程度。
機制解密：IL-1α的生物鐘密碼
研究團隊進一步探索了上述發(fā)現(xiàn)背后的具體機制，研究團隊分析了細胞因子水平在一天中的變化，結(jié)果顯示，清晨時免疫更溫和，身體在一天中剛蘇醒時，血清中包括 IL-1α 等細胞因子以及 CXCL10 等趨化因子濃度明顯降低，機體處于較弱的促炎環(huán)境。研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，IL-1α 水平與 aGVHD 嚴重程度直接正相關。
接下來，研究團隊在動物模型中進行了驗證，結(jié)果顯示，中和 IL-1α 抗體可使 aGVHD 評分下降 30%。
臨床轉(zhuǎn)化：潛在應用場景
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
在一天中的早些時候輸注干細胞，可降低急性移植物抗宿主?。╝GVHD）發(fā)生率；
輸注時間帶來的影響取決于接受者的晝夜節(jié)律；
在輸注前，接受者的免疫環(huán)境在一天中的早些時候和晚些時候有所不同；
較高的 IL-1α 水平與更嚴重的 aGVHD 相關。
這項研究闡明了生物鐘通過調(diào)控先天免疫微環(huán)境影響獲得性免疫應答，有望改寫移植指南。且具有多種應用前景：
優(yōu)化移植流程：建立“黃金時間窗”輸注標準；
個性化用藥：結(jié)合患者晝夜節(jié)律調(diào)整移植時間和用藥；
新型治療靶點：開發(fā) IL-1α 抑制劑等時間特異性藥物；
改善器官移植結(jié)局：探索腎臟移植、肝臟移植中的時間效應。
總的來說，這項基于人類患者和小鼠模型的研究表明，干細胞輸注的晝夜節(jié)律決定了急性移植物抗宿主病（aGVHD）的發(fā)展。在一天中的早期輸注的患者表現(xiàn)出顯著更低的 aGVHD 發(fā)病率和嚴重程度，以及更高的生存率。該研究還觀察到細胞因子水平存在晝夜變化，尤其是IL-1α，它控制著移植后供體 T 細胞反應?；颊叩?IL-1α 水平與 aGVHD 的發(fā)展密切相關。此外，臨床前研究結(jié)果表明，給予 IL-1α 中和抗體可顯著減輕 aGVHD 并提高生存率。這些研究結(jié)果表明，在一天中的早些時候安排干細胞輸注，可能是一種簡單卻具有變革性的預防急性移植物抗宿主病（aGVHD）的干預措施。
中國科學技術大學生醫(yī)部及附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科占成教授和朱小玉主任醫(yī)師為論文共同通訊作者；侯熠文博士后（中國科學技術大學）、吳月博士 (中國科學技術大學)、曹陽主任醫(yī)師（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院）、胡曉霞主任醫(yī)師（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院）、孫于謙主任醫(yī)師（北京大學人民醫(yī)院）、王紅美主任醫(yī)師（山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）為論文共同第一作者。其他作者還有中科大附屬第一醫(yī)院血液科湯寶林主任醫(yī)師、重慶醫(yī)科大學鞠大鵬教授、山西醫(yī)科大學鄔惟為教授等。北京生命科學研究所張二荃研究員、蘇州大學徐瓔教授、中國科大魏海明教授為該研究提供了大力支持。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00295-8
熱門跟貼