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編者按：“移植藥師主題（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月評(píng)”是由《藥學(xué)瞭望》編輯部聯(lián)合首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科崔向麗主任藥師共同發(fā)起的移植藥師相關(guān)學(xué)術(shù)月評(píng)專(zhuān)欄，每月以移植用藥為主題展開(kāi)，旨在介紹國(guó)內(nèi)外移植藥物治療熱點(diǎn)，幫助藥師快速了解有關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)展，提高移植藥學(xué)服務(wù)水平。我們期望本專(zhuān)欄能為醫(yī)藥領(lǐng)域的專(zhuān)家和研究人員提供深入了解相關(guān)熱點(diǎn)的平臺(tái)，并為尋求實(shí)用知識(shí)的一線(xiàn)移植藥師提供有益的參考和指導(dǎo)。

2022年1月來(lái)自德克薩斯大學(xué)休斯頓麥戈文醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)中心的Jing Ying,，Han Leng等學(xué)者在Journal for Immunotherapy of Cancer上發(fā)表了接受免疫治療的腫瘤患者使用抗生素治療與免疫相關(guān)不良事件的關(guān)系。該研究回顧性分析包括2017年至2020年湖南省腫瘤醫(yī)院治療的767例腫瘤患者的臨床信息。藥物警戒數(shù)據(jù)分析包括2014年至2020年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）的38,705份安全報(bào)告的個(gè)案，以及世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)庫(kù)VigiBase 2014年至2019年的25,122例安全性報(bào)告。研究對(duì)象為所有接受過(guò)PD-1/PD-L1單抗治療的病例。采用邏輯回歸和傾向性評(píng)分算法來(lái)計(jì)算免疫相關(guān)不良事件（irAE）的OR。結(jié)果表明，抗生素使用引起的微生物多樣性下降可能增加 irAE的風(fēng)險(xiǎn)。

原文鏈接：doi: 10.1136/jitc-2021-003779

摘要

背景：明確抗生素治療是否是接受PD-1/PD-L1單抗治療的不同腫瘤患者免疫相關(guān)不良事件 (irAE)的危險(xiǎn)因素。方法：回顧性分析2017年至2020年在湖南省腫瘤醫(yī)院767例腫瘤患者的臨床信息。藥物警戒數(shù)據(jù)分析包括2014年至2020年美國(guó)食品和藥物管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）的38,705例安全報(bào)告的個(gè)案和世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)庫(kù)VigiBase的25,122例安全報(bào)告。所有接受PD-1/PD-L1單抗治療的病例均被納入。來(lái)自25種腫瘤患者的多組學(xué)數(shù)據(jù)是從腫瘤基因組圖譜上下載的。采用Logistic回歸和傾向評(píng)分算法計(jì)算irAE的OR。

結(jié)果：對(duì)住院患者的回顧性分析顯示，使用抗生素時(shí)，所有腫瘤患者 (OR 2.12, 95%CI 1.38 - 3.22，假發(fā)現(xiàn)率（FDR）= 1.93×103) 和肺癌患者irAE潛在風(fēng)險(xiǎn)更高 (OR 3.16, 95%CI 1.67 - 5.95，F(xiàn)DR = 1.93×103) 。在FAERS中，接受抗生素治療的肺癌患者發(fā)生irAE的潛在風(fēng)險(xiǎn)顯著更高 (OR 1.39, 95%CI 1.21 - 1.59；FDR =1.62×105) 和VigiBase (OR 1.32, 95%CI 1.09 - 1.59，F(xiàn)DR = 0.05)。從機(jī)制上講，抗生素使用引起的微生物多樣性下降可能通過(guò)介導(dǎo)irAE相關(guān)因素而增加irAE風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論：研究首次通過(guò)分析多源數(shù)據(jù)，全面證明PD-1/PD-L1單抗治療過(guò)程中多種腫瘤中irAE和抗生素之間的關(guān)聯(lián)。對(duì)于接受PD-1/PD-L1單抗治療的腫瘤患者，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估抗生素的使用，以避免潛在增加irAE風(fēng)險(xiǎn)。

1.前言

免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICIs) 在多種腫瘤類(lèi)型中顯示出驚人的益處，但也可能導(dǎo)致一系列可能影響任何器官的免疫相關(guān)不良事件 (irAE)。已報(bào)告嚴(yán)重和致命的irAE，如心肌炎，肺炎和結(jié)腸炎。這些與免疫相關(guān)的毒性限制了ICI的益處，并可能導(dǎo)致ICI的終止。全面了解免疫治療引起的irAE對(duì)于管理免疫治療的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比非常重要。接觸抗生素與肺癌、黑色素瘤和腎細(xì)胞癌的ICI臨床獲益較少。然而，關(guān)于ICI患者中 irAE 的發(fā)生與抗生素使用之間的關(guān)聯(lián)的證據(jù)很少。先前的研究報(bào)告稱(chēng)，抗生素的使用與ICI患者腹瀉和結(jié)腸炎的較高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，腹瀉和結(jié)腸炎屬于胃腸道irAE的一部分。目前，尚不清楚ICI治療期間抗生素的使用是否會(huì)影響胃腸道以外的器官的irAE。因此，全面深入地研究irAE與抗生素治療的關(guān)系至關(guān)重要。在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)回顧性分析了內(nèi)部患者隊(duì)列中ICI患者的臨床信息，并觀(guān)察到接受抗生素治療的肺癌ICI患者發(fā)生irAE的風(fēng)險(xiǎn)增加。為了獲得更普遍的結(jié)論，作者利用來(lái)自美國(guó)食品和藥物管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）和世界衛(wèi)生組織藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)（ VigiBase）的大規(guī)模藥物警戒數(shù)據(jù)，并觀(guān)察到特定irAE的類(lèi)似模式。最近的研究證明了人類(lèi)微生物組對(duì)腫瘤進(jìn)展和治療的影響。因此，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步從腫瘤基因組圖譜（TCGA）中獲取微生物數(shù)據(jù)，通過(guò)多組學(xué)數(shù)據(jù)了解潛在的潛在機(jī)制。綜上所述，該研究采用了多源論證，旨在闡明抗生素的使用以及接受PD-1/PD-L1單抗治療的腫瘤患者的irAE風(fēng)險(xiǎn)增加情況。

2.研究方法

2.1內(nèi)部患者的回顧性分析

對(duì)2017年至2020年在湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院湖南省腫瘤醫(yī)院接受PD-1/PD-L1單抗治療的767例腫瘤患者進(jìn)行回顧性分析。臨床信息，包括診斷時(shí)的年齡、從醫(yī)療記錄中獲取性別、腫瘤類(lèi)型、反應(yīng)、臨床干預(yù)、ICIs治療持續(xù)時(shí)間、抗生素治療史以及ICIs藥物和組合。收集有關(guān)irAE的數(shù)據(jù)，包括irAE的類(lèi)型、癥狀和等級(jí)。根據(jù)既往研究，首次ICIs給藥前后3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)抗生素的患者被確定為抗生素使用者。具體而言，在首次ICIs給藥前3個(gè)月內(nèi)接受抗生素治療的患者被歸類(lèi)為pre-ICI組。采用多變量邏輯回歸模型來(lái)計(jì)算調(diào)整后的OR。模型中分析的變量包括年齡、性別、ICIs藥物和聯(lián)合治療。

2.2 藥物警戒數(shù)據(jù)分析

2014年7月1日至2020年6月30日期間的個(gè)體不良事件 (AE) 報(bào)告從FAERS下載以及2014年7月1日至2019年12月31日期間的報(bào)告是從VigiBase下載。如前所述，收集疑似在不同腫瘤類(lèi)型中引起AE的抗PD-1藥物 (nivolumab、pembrolizumab、cemiplimab) 和抗PD-L1藥物 (atezolizumab、avelumab、durvalumab) 的AE報(bào)告。在PD-1/PD-L1單抗治療期間接受抗生素的患者被確定為抗生素使用者。僅包括一種明確定義的腫瘤類(lèi)型的患者。通過(guò)多變量邏輯回歸分析基于FAERS數(shù)據(jù)的irAE調(diào)整OR。模型中分析的變量包括年齡、性別、抗生素使用和不同的ICIs藥物?？紤]到藥物警戒數(shù)據(jù)記錄由于數(shù)據(jù)庫(kù)本身的局限性，無(wú)法獲得個(gè)體患者的“風(fēng)險(xiǎn)”結(jié)果，我們僅通過(guò)計(jì)算OR來(lái)獲得潛在風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果。

2.3 藥物警戒數(shù)據(jù)中irAE的測(cè)定

使用同行評(píng)審管理指南中的AE術(shù)語(yǔ)來(lái)定義irAE，包括肝炎、史蒂文斯-約翰遜綜合征和結(jié)腸炎，以確定患有irAE的患者。根據(jù)《藥品監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典》V.23.0，將irAE分為主要系統(tǒng)器官類(lèi)別。

2.4 來(lái)自TCGA的微生物多樣性和分子數(shù)據(jù)

TCGA樣品的微生物數(shù)據(jù)是從之前的研究中獲得的。Inverse Simpso指數(shù)是通過(guò) R 包“vegan”中的“diversity”函數(shù)根據(jù)每個(gè)樣本中的所有微生物讀數(shù)計(jì)算得出的。作者分析了 TCGA中25種腫瘤類(lèi)型的組學(xué)數(shù)據(jù)，樣本數(shù)量≥100個(gè)。TCGA中缺乏個(gè)體患者的irAE信息，因此作者研究了微生物多樣性與之前報(bào)道的irAE相關(guān)因素和特征之間的關(guān)聯(lián)：腫瘤突變負(fù)荷 (TMB)、T細(xì)胞受體 (TCR) 多樣性、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞, CEACAM1, 26 CD177, 干擾素 (IFN)α應(yīng)答, 腫瘤壞死因子(TNF) 特征、細(xì)胞溶解活性、ADPGK、LCP1、 PD-1和與T細(xì)胞激活、中性粒細(xì)胞激活、嗜酸性粒細(xì)胞和炎癥相關(guān)的潛在途徑。分子數(shù)據(jù)，包括mRNA表達(dá)和突變，從TCGA數(shù)據(jù)庫(kù) (https://portal.gdc.cancer.gov/ )下載。T細(xì)胞受體多樣性和估計(jì)的免疫細(xì)胞豐度是從基因組數(shù)據(jù)共享(GDC) PanImmune數(shù)據(jù)庫(kù) ( https://gdc.cancer.gov/about-data/publications/panimmune )下載。TMB通過(guò)每個(gè)樣本的非沉默體細(xì)胞突變數(shù)計(jì)算。與T細(xì)胞激活、中性粒細(xì)胞激活、嗜酸性粒細(xì)胞激活和炎癥以及IFN-α 應(yīng)答相關(guān)的通路從MSigDB ( http://software.broadinstitute.org/gsea/msigdb/genesets.jsp )獲得。TNF特征和 IFN-γ特征分析使用GSVA R軟件包計(jì)算。進(jìn)行Spearman相關(guān)分析微生物多樣性與組學(xué)數(shù)據(jù)之間的關(guān)聯(lián)。使用R包“clusterprofiler”進(jìn)行通路富集。從Spearman相關(guān)性中獲得的絕對(duì)Rs值 ≥ 0.3且錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率（FDR）調(diào)整后的p < 0.05的基因用于通路富集。

2.5 統(tǒng)計(jì)分析

通過(guò)將檢驗(yàn)p值傳遞給R語(yǔ)言“stats”包中的“p.adjust”函數(shù)，對(duì)多重比較進(jìn)行了Benjamini-Hochberg校正。所有報(bào)告的p值均為雙側(cè)；經(jīng)FDR校正后的p < 0.1和p < 0.05被認(rèn)為具有顯著性。數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析使用R統(tǒng)計(jì)軟件V.3.5.1進(jìn)行。

3. 結(jié)果

3.1回顧性分析發(fā)現(xiàn)抗生素使用與肺癌中的irAE呈正相關(guān)

對(duì)內(nèi)部患者隊(duì)列中767名接受PD-1/PD-L1單抗治療的腫瘤患者進(jìn)行了回顧性分析（圖 1A）。其中，肺癌患者340例（44.3%，表1），肝癌患者107例（14.0%，表1）。接受抗生素治療的患者被歸類(lèi)為抗生素使用者。作者使用多變量邏輯回歸分析，調(diào)整年齡、性別、ICI 藥物和聯(lián)合治療，以確定抗生素治療與irAE之間的關(guān)聯(lián)。作者觀(guān)察到，抗生素的使用增加了所有腫瘤患者的irAE風(fēng)險(xiǎn)（校正后OR 2.12，95% CI 1.38 - 3.22，F(xiàn)DR =1.93×10-3，圖1B）。然而，這種顯著的關(guān)聯(lián)可能是由肺癌患者驅(qū)動(dòng)的（OR 3.16，95% CI 1.67 - 5.95，F(xiàn)DR =1.93×10 -3，圖1B）。但沒(méi)有觀(guān)察到與其他腫瘤類(lèi)型的顯著關(guān)聯(lián)（圖 1B）。這可能是由于其他腫瘤類(lèi)型的樣本量有限，需要進(jìn)一步研究才能獲得更可靠的結(jié)果。考慮到一些腫瘤患者將接受抗生素治療irAE，作者探討了3個(gè)月內(nèi)在第一次ICI治療和pre-ICI之前服用抗生素之間存在關(guān)聯(lián)的可能性。與任何時(shí)間接受抗生素治療的患者一樣，pre-ICI的irAE風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加（OR 2.87，95% CI 1.08 - 7.23；p = 0.03；圖1C）（圖 1B）。對(duì)首次ICI給藥前30天內(nèi)接受抗生素治療的患者進(jìn)行深入分析 (ICI前30天，OR 3.66，95% CI 1.23 - 10.52；p = 0.02)。在使用抗生素的pre-ICI組中，這些風(fēng)險(xiǎn)增加表明irAE與抗生素使用之間的關(guān)聯(lián)不太可能是由irAE管理期間同時(shí)使用抗生素引起的。此外，考慮到受益于ICIs的患者可能有更長(zhǎng)的治療期和更高的發(fā)生irAE的機(jī)會(huì)，作者進(jìn)一步在邏輯回歸模型中添加治療持續(xù)時(shí)間作為協(xié)變量，并觀(guān)察到類(lèi)似的模式。接下來(lái)，對(duì)特定的irAE進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示肺炎風(fēng)險(xiǎn)（OR 6.49，95% CI 2.05 - 20.53，F(xiàn)DR =1.03×10 -2）和甲狀腺 irAE（OR 2.18，95% CI 1.16 - 4.10，F(xiàn)DR = 0.05）在抗生素使用者中較高，還觀(guān)察到大多數(shù)其余irAE類(lèi)型的有類(lèi)似趨勢(shì)。此外，1-2級(jí)（OR 2.04，95% CI 1.28 - 3.24，F(xiàn)DR =5.16×10 -3）和3-5級(jí)irAE（OR 2.80，95% CI 1.02 - 7.73，F(xiàn)DR adj.p = 4.65×10 -2）均與抗生素使用顯著相關(guān)。

圖1對(duì)內(nèi)部患者隊(duì)列的回顧性分析

(A)內(nèi)部PD-1/PD-L1單抗腫瘤患者隊(duì)列的臨床特征。每行代表一位患者。(B)接受PD-1/PD-L1單抗治療的不同腫瘤類(lèi)型患者中抗生素使用者和非抗生素使用者的免疫相關(guān)不良事件 (irAE) 分析。(C) ICI治療第一劑前3個(gè)月（pre-ICI）服用的抗生素與所有腫瘤患者的irAE風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)差異。洋紅色表示irAE更有可能發(fā)生在抗生素使用者身上；青色表示irAE更有可能發(fā)生在非抗生素使用者身上；點(diǎn)的陰影表示錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率 (FDR) adj.p /p值。點(diǎn)大小從大到小分別表示FDR adj.p /p值 < 0.001、0.001 < FDR adj.p /p值<0.1、且FDR adj.p /p 值≥ 0.1，如圖所示。ATB：抗生素；CR：完全應(yīng)答；ICI：免疫檢查點(diǎn)抑制劑；irAE：免疫相關(guān)不良事件；PR：部分應(yīng)答；PD：進(jìn)行性疾?。籗D：病情穩(wěn)定。

3.2 FAERS和VigiBase中抗生素使用與irAE之間的關(guān)聯(lián)

盡管內(nèi)部患者隊(duì)列的樣本量相對(duì)較大，但它與現(xiàn)實(shí)世界的藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)的大小無(wú)法相比。因此，借助兩個(gè)全球藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)FAERS和VigiBase，以更全面的方式探索抗生素使用與irAE之間的關(guān)聯(lián)。FAERS和VigiBase包含數(shù)十萬(wàn)接受免疫治療的腫瘤患者。從 FAERS下載了38,705名接受PD-1/PD-L1單抗治療的患者的安全報(bào)告。這些患者中，18,321 例 (47.3%) 為肺癌患者，5688例 (14.7%) 為黑色素瘤患者。共有2628名 (6.8%) ICI患者被確定為抗生素使用者。在多變量邏輯回歸分析中，調(diào)整年齡、性別和ICI藥物后，抗生素的使用與泛癌分析中較高的irAE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān) (OR 1.22，95% CI 1.11 - 1.34；FDR = 2.87× 10-4；圖2A )。在每種腫瘤的分析中納入了16種腫瘤類(lèi)型，樣本量> 100。在這些腫瘤類(lèi)型中，使用抗生素與肺癌患者較高的irAE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（OR 1.39，95% CI 1.21 - 1.59；FDR = 1.62×10-5 ;圖2A）和胰腺癌患者（OR 4.61，95% CI 2.56 - 8.32；FDR = 6.09×10-6；圖2A）。為了進(jìn)一步驗(yàn)證觀(guān)察結(jié)果，從VigiBase檢索了25,122例接受PD-1/PD-L1單抗治療的病例的安全報(bào)告。其中，13,594例 (54.1%) 為肺癌患者，4244例 (16.9%) 為黑色素瘤患者。25,122名患者中有1158名 (4.6%) 使用了抗生素。作者還觀(guān)察到肺癌患者中抗生素使用與irAE風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在關(guān)聯(lián) (OR 1.32，95% CI 1.09 - 1.59，F(xiàn)DR = 0.05，圖 2B)。總之，基于FAERS和VigiBase的分析一致表明，與非抗生素使用者相比，抗生素使用者的irAE風(fēng)險(xiǎn)更高，至少對(duì)于肺癌患者而言，這與作者對(duì)內(nèi)部研究的回顧性分析的結(jié)果一致。

圖2 對(duì)藥物警戒數(shù)據(jù)進(jìn)行多變量邏輯回歸分析，以了解抗生素使用與不同器官的 irAE 之間的關(guān)聯(lián)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng) (FAERS) (A) 和 VigiBase (B) 對(duì)接受PD-1/PD-L1單抗治療的肺癌患者中抗生素使用者和非抗生素使用者不同器官/系統(tǒng)的irAE 進(jìn)行分析。深橙色表示抗生素使用者更容易發(fā)生免疫相關(guān)不良事件 (irAE)；藍(lán)色表示irAE 更有可能發(fā)生在非抗生素使用者身上；點(diǎn)的陰影表示錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率 (FDR) 調(diào)整后的 p 值。點(diǎn)大小從大到小分別表示FDR P<0.001, 0.001

3.3 抗生素使用與不同器官的 irAE 之間的關(guān)聯(lián)

為了研究肺癌中器官特異性irAE與抗生素使用的關(guān)聯(lián)，將irAE分為12個(gè)器官/系統(tǒng)并進(jìn)行亞組分析。在肺癌患者中，腎臟和泌尿系統(tǒng) irAE (OR 2.54，95% CI 1.49 - 4.09，F(xiàn)DR p=1.09×10-3)、肝膽irAE (OR 2.05，95% CI 1.12 - 3.47，F(xiàn)DR = 0.04)、血液和淋巴系統(tǒng)irAE (OR 1.90，95% CI 1.51 - 2.36，F(xiàn)DR = 1.52×10-7)以及呼吸系統(tǒng)、胸部和縱隔irAE (OR 1.69，95% CI 1.31 - 2.15，F(xiàn)DR =1.76×10-4) 在FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中的抗生素使用者中顯著升高 (圖 3A)。從VigiBase數(shù)據(jù)來(lái)看，僅觀(guān)察到呼吸系統(tǒng)、胸部和縱隔 irAE (OR 1.56，95% CI 1.15 - 2.09，F(xiàn)DR = 0.02) 以及血液和淋巴系統(tǒng) irAE (OR 3.15，95% CI 2.21 - 4.36, FDR = 3.67×10-10)（圖 3B）。大多數(shù)屬于呼吸系統(tǒng)、胸部和縱隔疾病的irAE是肺炎，據(jù)報(bào)道，在臨床試驗(yàn)中接受PD-1/PD-L1單抗治療的肺癌患者中，肺炎更為常見(jiàn)。

圖3 對(duì)藥物警戒數(shù)據(jù)進(jìn)行多變量邏輯回歸分析，以了解抗生素使用與不同器官的 irAE 之間的關(guān)聯(lián)。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng) (FAERS) (A)和VigiBase (B)對(duì)接受PD-1/PD-L1單抗治療的肺癌患者中抗生素使用者和非抗生素使用者不同器官/系統(tǒng)的irAE進(jìn)行分析。深橙色表示抗生素使用者更容易發(fā)生免疫相關(guān)不良事件 (irAE)；藍(lán)色表示irAE更有可能發(fā)生在非抗生素使用者身上；點(diǎn)的陰影表示錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率 (FDR) 調(diào)整后的 p 值。點(diǎn)大小從大到小分別表示FDR <0.001, 0.001

因此，作者進(jìn)一步分析了抗生素使用者和非使用者群體中的肺炎和其他特定的irAE，發(fā)現(xiàn)肺炎的發(fā)生也與FAERS中接受PD-1/PD-L1單抗的肺癌患者使用抗生素顯著相關(guān) (OR 1.71，95% CI 1.32-2.18；FDR adj.p = 4.61×10 -4，圖4A）和VigiBase（OR 1.56，95% CI 1.14-2.09；FDR adj.p = 0.04；圖4B）。同樣，使用抗生素的肺癌患者出現(xiàn)血小板減少、貧血和中性粒細(xì)胞減少（血液和淋巴系統(tǒng)）的風(fēng)險(xiǎn)也較高（圖 4A-B）。這些結(jié)果表明，接受PD-1/PD-L1單抗治療的肺癌患者使用抗生素會(huì)增加irAE的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是免疫相關(guān)肺炎。

圖4 對(duì)藥物警戒數(shù)據(jù)進(jìn)行多變量邏輯回歸分析，以了解抗生素使用與個(gè)體免疫相關(guān)不良事件 (irAE) 之間的關(guān)聯(lián)。美國(guó)食品和藥物管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng) (FAERS) (A) 和 VigiBase (B) 對(duì)接受抗 PD-1/PD-L1 治療的肺癌患者中抗生素和非抗生素使用者的個(gè)體irAE進(jìn)行分析。深橙色表示 irAE 更可能發(fā)生在抗生素使用者身上；藍(lán)色表示irAE更有可能發(fā)生在非抗生素使用者身上；點(diǎn)的陰影表示錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(FDR)調(diào)整后的 p 值。點(diǎn)大小從大到小分別表示FDR adjusted-p <0.001, 0.001

3.4 微生物多樣性與 irAE 風(fēng)險(xiǎn)之間的分子關(guān)聯(lián)

鑒于抗生素的使用會(huì)降低微生物多樣性，作者假設(shè)微生物多樣性的降低與irAE相關(guān)因素的增加有關(guān)。利用來(lái)自TCGA的25種腫瘤類(lèi)型的多組學(xué)數(shù)據(jù)和100多個(gè)患者樣本，并從最近的一項(xiàng)研究中獲得了微生物數(shù)據(jù)，以根據(jù)逆辛普森指數(shù)計(jì)算微生物多樣性。作者研究了微生物多樣性與報(bào)告的irAE相關(guān)因素和特征之間的關(guān)聯(lián)：TMB、TCR多樣性、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、CEACAM1、CD177、IFN α 應(yīng)答和TNF特征、細(xì)胞溶解活性、ADPGK、LCP1、PD-1與T 細(xì)胞激活、中性粒細(xì)胞激活、嗜酸性粒細(xì)胞和炎癥相關(guān)的潛在途徑。作者觀(guān)察到多種腫瘤類(lèi)型中微生物多樣性與irAE相關(guān)因素/途徑之間存在負(fù)相關(guān)。在這些腫瘤類(lèi)型中，兩種非小細(xì)胞肺癌類(lèi)型，肺腺癌和肺鱗狀細(xì)胞癌，與大多數(shù)irAE相關(guān)因子/通路呈負(fù)相關(guān)（圖5A）。接下來(lái)，進(jìn)行了微生物多樣性與基因表達(dá)之間的相關(guān)性分析，那些顯著相關(guān)的基因富集在中性粒細(xì)胞激活和T細(xì)胞激活途徑中（圖5B）。這一結(jié)果與中性粒細(xì)胞活化和/或T細(xì)胞活化參與irAE的證據(jù)的出現(xiàn)非常吻合。綜上所述，抗生素使用引起的微生物多樣性下降可能通過(guò)介導(dǎo)irAE相關(guān)因素來(lái)增加irAE風(fēng)險(xiǎn)（圖 5C）。

圖5 抗生素使用與免疫相關(guān)不良事件 (irAE) 風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)聯(lián)的推定分子機(jī)制。(A) 微生物多樣性與 irAE 相關(guān)因素/途徑之間的 Spearman 相關(guān)性。頂部條形圖，顯著相關(guān)的 irAE 相關(guān)因子/路徑的數(shù)量，具有正相關(guān)（紅色）或負(fù)相關(guān)（藍(lán)色）。采用逆辛普森指數(shù)來(lái)評(píng)估微生物多樣性。點(diǎn)大小從大到小分別表示錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率 (FDR) adj.p < 0.001 和 0.001 < FDR adj.p < 0.05。紅色箭頭：增加；藍(lán)色箭頭：減少。(B) LUAD 和 LUSC 中基因的途徑富集與細(xì)菌多樣性顯著相關(guān)。進(jìn)行 Spearman 相關(guān)性，Spearman R (RS) 的絕對(duì)值 ≥ 0.3 和 FDR adj.p < 0.05 被認(rèn)為是顯著的。正方形的陰影表示 FDR adj.p值。(C) 抗生素和irAE潛在機(jī)制的圖形總結(jié)。IFN，干擾素；LCP1，淋巴細(xì)胞胞質(zhì)蛋白1；LUAD，肺腺癌；LUSC，肺鱗狀細(xì)胞癌；NSCLC，LUAD和LUSC聯(lián)合治療的非小細(xì)胞肺癌；TCR，T細(xì)胞受體；TNF，腫瘤壞死因子。

小結(jié)

該研究是目前關(guān)于抗生素使用與免疫相關(guān)不良反應(yīng) (irAE) 之間關(guān)系的最全面評(píng)估之一。研究采用了回顧性隊(duì)列和兩個(gè)藥物警戒數(shù)據(jù)集來(lái)分析廣泛的腫瘤患者在PD-1/PD-L1單抗治療期間抗生素使用與irAE發(fā)展之間的關(guān)系。研究結(jié)果表明，抗生素使用可能會(huì)增加肺癌患者的irAE風(fēng)險(xiǎn)，并且這種影響可能通過(guò)調(diào)節(jié)微生物組和免疫環(huán)境來(lái)實(shí)現(xiàn)。研究還探討了其他類(lèi)型的irAE與抗生素使用之間的關(guān)聯(lián)，并發(fā)現(xiàn)肺炎是最常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)irAE類(lèi)型。在方法創(chuàng)新點(diǎn)方面，該研究使用了世界藥物警戒數(shù)據(jù)來(lái)提供額外的信息來(lái)源，這不僅增加了分析的力度，還包括標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理信息。此外，研究人員還利用TCGA多組學(xué)數(shù)據(jù)探索了微生物多樣性減少如何導(dǎo)致irAE風(fēng)險(xiǎn)增加的潛在機(jī)制。

參考文獻(xiàn)：

Jing Y, Chen X, Li K, et al. Association of antibiotic treatment with immune-related adverse events in patients with cancer receiving immunotherapy. J Immunother Cancer. 2022;10(1):e003779. doi:10.1136/jitc-2021-003779

譯者介紹

劉星，中藥分析學(xué)專(zhuān)業(yè)博士，北京友誼醫(yī)院藥劑科，臨床藥師。主要研究方向：中藥抗腫瘤藥理機(jī)制研究。發(fā)表論文8篇，其中SCI 5篇。