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甲狀腺激素（Thyroid hormones，THs）是由甲狀腺分泌的碘化氨基酸類激素，主要包括T4（3,5,3′,5′-tetraiodo-L-thyronine，四碘甲狀腺原氨酸）和T3（3,5,3′-triiodo-L-thyronine，三碘甲狀腺原氨酸）。它們是人體內(nèi)至關(guān)重要的信號分子，不僅調(diào)控著從胚胎發(fā)育到成年的幾乎所有組織的生長分化，還持續(xù)調(diào)節(jié)著機(jī)體的基礎(chǔ)代謝率。其代謝異常經(jīng)常導(dǎo)致多種疾病，如甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）與減退（甲減）。

在眾多介導(dǎo)THs跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的膜蛋白中，單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT8（monocarboxylate transporter 8）因其對TH分子獨特的選擇性識別能力和高效的轉(zhuǎn)運(yùn)效率而成為研究熱點。值得注意的是，MCT8是目前在人類中發(fā)現(xiàn)的唯一與THs遺傳性疾病直接相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其功能缺陷會影響THs通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致Allan-Herndon-Dudley綜合征（AHDS）——一種以嚴(yán)重智力障礙和運(yùn)動功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的X連鎖遺傳病。盡管全球科學(xué)家對MCT8已開展多年深入研究，但其致病的分子機(jī)制和潛在治療策略仍有許多未解之謎。

圖1 MCT8是血腦屏障中負(fù)責(zé)運(yùn)輸THs的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體（Richa Kapoor, et al. 2015）

在THs代謝過程中，甲狀腺濾泡細(xì)胞主要分泌T4，而具有更高生物活性的T3則通過外周組織中T4的脫碘轉(zhuǎn)化產(chǎn)生，同時伴隨著無活性代謝物rT3（reverse T3, 3,3′,5′-triiodo-L-thyronine）和T2（3,3′-diiodo-L-thyronine）的生成。此前研究發(fā)現(xiàn)，MCT8對不同TH分子表現(xiàn)出明顯的結(jié)合偏好性：T3>T4?rT3≈T2，這種選擇性與其生理功能高度匹配。同時，已有研究表明MCT8可能以同源二聚體形式發(fā)揮功能，但其精確的二聚化調(diào)控機(jī)制仍有待揭示。此外，目前僅有少數(shù)化合物被證實能夠調(diào)節(jié)MCT8活性，其中水飛薊素（silychristin）作為具有抗氧化和抗炎特性的天然產(chǎn)物，雖在肝病治療中表現(xiàn)出色，但其對甲狀腺激素系統(tǒng)的潛在干擾效應(yīng)也引起了研究者的高度關(guān)注。因此，獲得MCT8與底物或抑制劑的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，對于闡明其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制和底物特異性具有重要意義，對開發(fā)針對MCT8相關(guān)疾病的新型治療策略也具有重要意義。

清華大學(xué)閆創(chuàng)業(yè)課題組長期專注于重要疾病相關(guān)的溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體（Solute carrier，SLC）超家族蛋白的結(jié)構(gòu)與功能研究，在冷凍電鏡方法學(xué)和應(yīng)用研究方面取得系列突破。該團(tuán)隊已成功解析了包括單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT1（Cell, 2021）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT4（Nat Commun, 2022）、γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GAT1（NSMB, 2023）和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NET（Nature, 2024）在內(nèi)的多個重要SLC成員的高分辨率結(jié)構(gòu)，為理解這類膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的工作機(jī)制與藥物作用機(jī)制奠定了堅實基礎(chǔ)。

2025年3月26日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心閆創(chuàng)業(yè)課題組在Nature Communications上發(fā)表了題為Structural insights into thyroid hormone transporter MCT8（甲狀腺激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT8的結(jié)構(gòu)與功能研究）的科研論文。這項研究解析了MCT8與底物T3及抑制劑水飛薊素結(jié)合的高分率結(jié)構(gòu)，揭示了MCT8二聚化和不同THs選擇性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，為理解 THs 轉(zhuǎn)運(yùn)及其相關(guān)疾病的治療策略開發(fā)提供了新的視角（圖2）。

圖2 底物與抑制劑結(jié)合的MCT8同源二聚體結(jié)構(gòu)

研究團(tuán)隊采用冷凍電鏡技術(shù)成功解析了人源MCT8蛋白的兩種高分辨率結(jié)構(gòu)，分別捕獲了其與底物T3及高親和力抑制劑水飛薊素結(jié)合的狀態(tài)。兩種結(jié)構(gòu)中，MCT8均以向外開放構(gòu)象的同源二聚體形式存在（圖2）。其中，MCT8 對 TH 的識別和轉(zhuǎn)運(yùn)長期以來一直受到關(guān)注，其結(jié)構(gòu)解析揭示了MCT8對不同THs的選擇性差異背后的分子機(jī)制。MCT8具有三個特異的疏水碘結(jié)合口袋， T3的3-、5-和3'-碘原子分別嵌入其中，而T4的5'-碘原子將處于一個額外的半疏水性口袋，導(dǎo)致其結(jié)合親和力低于T3。對于代謝產(chǎn)物T2和rT3，其3-或5-碘原子的缺失導(dǎo)致關(guān)鍵疏水作用減少，且rT3的5'-碘原子與T4類似，被置于半疏水性口袋（圖3）。這些結(jié)構(gòu)差異合理解釋了MCT8對T3/T4的優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)特性。研究還進(jìn)一步揭示了作為肝病治療藥物水飛薊素對MCT8抑制的分子機(jī)制，為優(yōu)化水飛薊素使其避免干擾甲狀腺激素穩(wěn)態(tài)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。此外，AHDS 缺陷表型的嚴(yán)重程度與每個突變體的殘余 T3 運(yùn)輸能力相關(guān)。通過將臨床疾病遺傳突變映射至結(jié)構(gòu)模型并結(jié)合AlphaFold預(yù)測，研究揭示了不同突變導(dǎo)致T3轉(zhuǎn)運(yùn)能力喪失的潛在分子機(jī)制。

圖 3 甲狀腺激素T3、T4、rT3及T2的潛在結(jié)合模式分析

研究還進(jìn)一步揭示了MCT8二聚化的分子機(jī)制，其界面主要由跨膜螺旋TM3和TM6構(gòu)成。值得注意的是，在二聚化界面處還存在一個脂質(zhì)分子介導(dǎo)其相互作用（圖1a）。通過定點突變（Phe182、His186或Phe271突變?yōu)锳la）及生化實驗驗證，團(tuán)隊證實這些殘基對二聚體形成具有關(guān)鍵作用。盡管體外轉(zhuǎn)運(yùn)實驗表明二聚化破壞未顯著影響T3攝取，但研究者猜測二聚化可能通過穩(wěn)定跨膜區(qū)親水殘基，促進(jìn)MCT8在細(xì)胞膜上的定位與功能。

圖 4 脂質(zhì)可能作為分子膠促進(jìn)MCT8二聚體的形成及穩(wěn)定

本研究為靶向甲狀腺軸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT8的新型抑制劑開發(fā)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，有助于促進(jìn)發(fā)展治療甲狀腺激素代謝異常疾病的新型藥物。同時，在二聚體界面發(fā)現(xiàn)的脂質(zhì)“錨定”現(xiàn)象也為設(shè)計模擬脂質(zhì)分子的“分子膠”以促進(jìn)MCT8二聚體形成，增強(qiáng)其在血腦屏障細(xì)胞中的定位與功能，為治療AHDS提供了新思路（圖4）。

清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心副教授閆創(chuàng)業(yè)為本文唯一通訊作者；清華大學(xué)生命學(xué)院水木學(xué)者譚佳鑫，2021級博士生肖媛和孔方為本文的共同第一作者。實驗室成員錢嘉威和朱盎岐博士對本研究提供了重要幫助。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-58131-8

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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（*排名不分先后）