轉自：生物谷
在腫瘤治療領域，癌癥免疫療法近年來取得了顯著進展，尤其是免疫檢查點抑制劑，為眾多癌癥患者帶來了新希望。然而，這類療法并非對所有患者都有效，還可能引發(fā)嚴重的副作用，如自身免疫疾病。因此，科研人員一直在不斷探索新的免疫治療策略，以拓寬癌癥治療的選擇范圍。其中，利用腫瘤抗原負載的細胞外囊泡（EVs）進行治療性疫苗接種，成為了一個極具前景的研究方向。
近期，發(fā)表于J Control Release的一項研究A fusion protein that targets antigen-loaded extracellular vesicles to B cells enhances antigen-specific T cell expansion為這一領域帶來了重要突破。
細胞外囊泡是由所有細胞分泌的膜包裹顆粒，其表面和內部包含蛋白質、脂質、代謝物和核酸等物質，這些成分來源于產(chǎn)生它們的細胞。樹突狀細胞來源的EVs（DC EVs）含有對DC功能至關重要的分子，在小鼠實驗中，抗原負載的DC EVs能夠有效誘導抗腫瘤細胞毒性T細胞活性，顯著抑制腫瘤生長。不過，DC EVs在臨床試驗中的表現(xiàn)卻不盡如人意，雖然安全性良好，但療效有限，未能超越二期試驗階段。
越來越多的證據(jù)表明，B細胞在抗腫瘤的CD4和CD8+ T細胞反應中發(fā)揮著重要作用。比如，在缺乏B細胞或主要缺乏邊緣區(qū)B細胞的小鼠中，針對EVs的抗原特異性CD8+ T細胞擴增和IFN-γ分泌明顯減少。這不禁讓人思考：能否通過將EVs特異性靶向B細胞，來增強抗腫瘤T細胞反應呢？
基于此，研究人員展開了深入探究。他們構建了一種可溶性融合蛋白，包含lactadherin的磷脂酰絲氨酸結合域（C1C2）和GP350的hCD21結合域（D123），旨在利用該融合蛋白修飾并將EVs靶向B細胞。
研究結果令人振奮。首先，融合蛋白修飾后的EVs在大小和形態(tài)上并未發(fā)生明顯改變，確保了其基本特性的穩(wěn)定。在體外實驗中，D123修飾的EVs與未修飾或用非靶向對照蛋白修飾的EVs相比，對B細胞的靶向能力提高了5倍。
在人外周血單個核細胞（PBMCs）和hCD21轉基因（hCD21Tg）小鼠脾細胞實驗中，均觀察到了這一顯著效果。而且，D123修飾的EVs與B細胞結合時，不會誘導B細胞攝取EVs，也不會導致B細胞激活。
圖 1：從骨髓來源的樹突狀細胞（BMDC）培養(yǎng)物中分離的囊泡含有細胞外囊泡（EV）標記物，用D123融合蛋白修飾不影響其形態(tài)
體內實驗進一步驗證了D123修飾的EVs的靶向能力。將修飾后的EVs注射到hCD21Tg小鼠體內后發(fā)現(xiàn)，它們能夠特異性地靶向脾臟、血液和淋巴結中的B細胞，且不會受到紅細胞和血小板的影響。同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)，CD21靶向對EVs在各器官的分布沒有明顯影響，這意味著修飾后的EVs在體內的整體分布格局保持穩(wěn)定。
圖 2：用CD21結合蛋白D123修飾EVs可增加其在體外與B細胞的結合
最為關鍵的是，免疫實驗結果顯示，與未靶向的EVs相比，用hCD21靶向、卵清蛋白（OVA）負載的EVs免疫小鼠，可使抗原特異性CD8+ T細胞的比例顯著提高。盡管在抗原特異性B細胞反應方面，各EVs組之間沒有顯著差異，但這一發(fā)現(xiàn)依然表明，CD21靶向的BMDC EVs能夠有效增加抗原特異性CD8+ T細胞的數(shù)量。
圖 3：與未靶向的EVs相比，靶向CD21的EVs誘導更多的OVA特異性CD8
+ T細胞
綜上所述，這項研究成功證明了用PS結合融合蛋白修飾EVs，能夠使其靶向B細胞表面的hCD21，為難以對起源細胞進行EV工程改造的系統(tǒng)提供了一種可行的靶向方法。而且，用hCD21靶向的抗原負載EVs免疫小鼠，可促進抗原特異性CD8+ T細胞的擴增，展現(xiàn)出在腫瘤免疫治療領域的巨大潛力。期待未來能有更多基于此的研究，進一步挖掘其治療價值，為癌癥患者帶來更多的治療選擇和生存希望。
參考文獻：
Offens A, Teeuwen L, Gucluler-Akpinar G, et al. A fusion protein that targets antigen-loaded extracellular vesicles to B cells enhances antigen-specific T cell expansion. J Control Release. Published online March 25, 2025. doi:10.1016/j.jconrel.2025.113665
（轉自：生物谷）
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