黑人与日本女人激情在线,午夜福利精品视频一区二区三区,久久精品少妇一区二区三区四区,国产精品国产三级国产普通话对白,美女高潮30分钟全程露脸

RNA編輯技術正在重塑現(xiàn)代醫(yī)學格局，成為治療遺傳性和復雜性疾病的全新方法。與傳統(tǒng)的DNA編輯相比，RNA編輯不僅避免了對遺傳信息的永久修改，其可逆性與可控性更是大幅提升了基因編輯的安全性。

在當前的多種RNA編輯策略中，ADAR（RNA腺苷脫氨酶）介導的單堿基編輯系統(tǒng)是目前臨床推進最快的技術之一。目前該系統(tǒng)主要采用兩種策略：一種是通過外源表達攜帶ADAR脫氨結構域的蛋白質(zhì)及相應的引導RNA（gRNA）來實現(xiàn)目標RNA的編輯；另一種則利用單一gRNA組分招募內(nèi)源性ADAR進行編輯。由于后者有效規(guī)避了外源酶過表達可能引發(fā)的全局脫靶效應和潛在致癌風險，遞送系統(tǒng)成熟，其安全性和成藥性均顯著優(yōu)于前者，因此被業(yè)界廣泛看好為RNA編輯藥物研發(fā)最具潛力的方向。

當前，基于內(nèi)源性ADAR招募的RNA編輯的技術面臨最大的技術瓶頸即編輯效率相對較低，尤其在靶向非典型UAN 三聯(lián)體基序（triplet motif）時表現(xiàn)尤為明顯。傳統(tǒng)ADAR gRNA設計通常采用完全互補的特異性域，并在目標腺嘌呤（A）處制造A-C錯配引導編輯。但研究顯示，完全匹配的雙鏈RNA并非ADAR的最佳底物。張銳實驗室此前利用irCLASH技術繪制了內(nèi)源性ADAR底物的特征（詳見：），發(fā)現(xiàn)編輯位點周圍的突變能改變RNA二級結構，從而顯著影響編輯效率。因此，在gRNA的特異性域中引入多樣化的結構成為提升編輯效率的一個合理策略，尤其對于僅依賴單一gRNA進行編輯的策略來說至關重要。然而，目前的隨機突變優(yōu)化方法不僅難以產(chǎn)生復雜的RNA結構，還需篩選海量序列（超出細胞的篩選能力），而體外篩選又難以真實模擬ADAR的結合環(huán)境，導致效率提升僅約1.5倍。

為突破這一瓶頸，2025年4月3日，中山大學張銳實驗室在Nature Biotechnology雜志上發(fā)表了題為Improved RNA base editing with guide RNAs mimicking highly edited endogenous ADAR substrates的突破性研究，提出了一種全新的內(nèi)源性ADAR招募gRNA設計理念——MIRROR (mimicking inverted repeats to recruit ADARs using engineered oligoribonucleotides)。該技術顯著提高了基于內(nèi)源ADAR的RNA編輯效率，僅通過簡單化學修飾的短鏈 gRNA 可在小鼠體內(nèi)實現(xiàn)超過80%的編輯效率，并在疾病細胞模型中高效修復α1-抗胰蛋白酶缺乏癥治病突變，其編輯效率達90%以上。此突破不僅為RNA編輯技術的臨床應用提供了有力支撐，也為相關疾病的精準治療開辟了全新前景。

具體而言，研究團隊首先基于GTEx數(shù)據(jù)集系統(tǒng)鑒定出超過16萬個Alu編輯位點的倒置Alu對，從而構建了迄今為止規(guī)模最大的內(nèi)源性ADAR雙鏈RNA底物結構圖譜。團隊進一步提煉出其中高編輯水平Alu序列，這些經(jīng)數(shù)百萬年自然選擇優(yōu)化的雙鏈RNA揭示了ADAR識別底物的關鍵結構特征。基于此，團隊開發(fā)出模擬天然底物構象的gRNA設計算法，并結合高通量細胞內(nèi)篩選系統(tǒng)，從數(shù)千種候選MIRROR gRNA中篩選出最為高效的版本。

為驗證MIRROR技術對短鏈修飾化gRNA的優(yōu)化效果，研究團隊選取了篩選出的最優(yōu)gRNA，在六種細胞系和小鼠模型中針對多個內(nèi)源及疾病相關位點進行了測試。結果顯示，MIRROR gRNA的編輯效率最高可達傳統(tǒng)gRNA的5.7倍，尤其在以往編輯效率較低的非UAN基序中優(yōu)勢更為明顯。在小鼠實驗中，通過LNP遞送的41nt MIRROR gRNA實現(xiàn)了81%的編輯效率，而31nt版本僅略降至73%，充分證明了該技術在體內(nèi)應用的巨大潛力。此外，MIRROR技術同樣適用于長鏈生物表達gRNA，實驗數(shù)據(jù)顯示，采用MIRROR設計的gRNA在靶向非UAN基序（如AAG和CAU）時，編輯效率分別提升了1.7倍和2.8倍，相較于傳統(tǒng)線性設計具有顯著優(yōu)勢。

在遺傳病修復領域，MIRROR技術展現(xiàn)出廣闊的應用前景。研究團隊利用短鏈修飾化的MIRROR gRNA，成功修復了α1-抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）基因SERPINA1的E342K致病突變。在肝原代細胞疾病模型中，團隊測試了不同長度MIRROR gRNA的表現(xiàn)，其編輯效率均遠超傳統(tǒng)設計，最高達到90%以上。

綜上所述，MIRROR技術憑借其結構化的gRNA設計和卓越的編輯能力，成功突破了傳統(tǒng)RNA編輯效率的瓶頸，為RNA堿基編輯技術，特別是基于小核苷酸成藥方式的短鏈修飾化gRNA的發(fā)展，提供了革命性方案。

據(jù)悉，該論文由中山大學張銳實驗室研究生孫遠帆、曹勇與專職科研人員宋玉龍（現(xiàn)為廣州醫(yī)科大學教授）擔任并列第一作者，中山大學張銳教授和時夕生物楊文兵博士為通訊作者。

張銳實驗室近年來聚焦RNA編輯工具的開發(fā)和臨床轉化，致力于突破現(xiàn)有技術局限，構建從單堿基精準編輯到復雜讀碼框調(diào)控的完整RNA編輯體系。MIRROR系統(tǒng)是其實驗室繼2025年開發(fā)SCISSOR技術（首個實現(xiàn)RNA靈活裁剪及移碼突變修復的RNA編輯工具，詳見：）后推出的第二個RNA編輯系統(tǒng)。

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02628-6

制版人：十一

學術合作組織

（*排名不分先后）