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2025年4月4日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院骨科/老年骨關(guān)節(jié)疾病防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心雷光華/曾超/魏捷教授團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所謝岑研究員團(tuán)隊(duì)合作，在Science以“Research Article”形式在線發(fā)表題為

Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling

的原創(chuàng)研究成果。該研究基于雷光華教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)建成的大樣本、穩(wěn)定隨訪、前瞻性自然人群隊(duì)列“湘雅骨關(guān)節(jié)炎研究（Xiangya Osteoarthritis Study）”的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)，歷時(shí)10年，首次系統(tǒng)揭示了“腸道細(xì)菌–膽汁酸–腸道FXR–GLP-1–關(guān)節(jié)軟骨軸”在骨關(guān)節(jié)炎（OA）中發(fā)揮重要作用，而已上市藥物熊去氧膽酸可通過(guò)抑制腸道FXR治療OA，系統(tǒng)提出了OA“腸-關(guān)節(jié)軸”發(fā)病機(jī)制新學(xué)說(shuō)，突破了OA是一種局部因素所致疾病的傳統(tǒng)認(rèn)知，開辟了臨床轉(zhuǎn)化新方向。

全球有超過(guò)5億OA患者，疾病負(fù)擔(dān)沉重，尚無(wú)安全有效可延緩病情進(jìn)展藥物，亟需探明OA發(fā)病機(jī)制與干預(yù)靶點(diǎn)，并據(jù)此開發(fā)治療藥物。OA的特點(diǎn)是關(guān)節(jié)局部發(fā)病，既往一直認(rèn)為局部因素（如機(jī)械磨損）是OA的最主要病因，而系統(tǒng)因素（如全身代謝）在OA中的作用一直不清楚。

基于此，雷光華/曾超/魏捷教授團(tuán)隊(duì)與謝岑研究員團(tuán)隊(duì)合作開展了深入研究：1、基于自主建立的自然人群隊(duì)列“湘雅骨關(guān)節(jié)炎研究”（Cohort Profile: The Xiangya Osteoarthritis (XO) Study. Int J Epidemiol. 2024;53(6):dyae156）發(fā)現(xiàn)血液甘氨熊去氧膽酸（glycoursodeoxycholic acid, GUDCA）水平與OA及其嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)，該發(fā)現(xiàn)在另一項(xiàng)自主建立的獨(dú)立人群隊(duì)列（湘雅步行研究/Xiangya Step Study）中得到驗(yàn)證。2、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)GUDCA可通過(guò)選擇性抑制腸道法尼醇X受體（farnesoid X receptor, FXR）延緩小鼠OA病情進(jìn)展；敲除小鼠腸道干細(xì)胞Fxr可促進(jìn)其增殖，從而增加其分化成的L細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1, GLP-1）的產(chǎn)生，最終升高血清GLP-1水平。3、進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)OA患者血液GLP-1水平降低，且血液與滑液GLP-1水平正相關(guān)；關(guān)節(jié)腔注射GLP-1受體抑制劑可阻斷GUDCA對(duì)OA小鼠的治療作用，關(guān)節(jié)腔注射GLP-1受體激動(dòng)劑可延緩OA小鼠病情進(jìn)展；真實(shí)世界研究進(jìn)一步驗(yàn)證了使用GLP-1受體激動(dòng)劑與OA患者病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降顯著相關(guān)。4、為探索GUDCA發(fā)生變化的原因，宏基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)自然人群隊(duì)列中OA患者腸道鮑氏梭菌（Clostridium bolteae, C. bolteae）相對(duì)豐度降低，多組學(xué)研究顯示C. bolteae相對(duì)豐度與血液GUDCA水平正相關(guān)；補(bǔ)充C. bolteae升高GUDCA前體-熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）和GLP-1水平并延緩OA小鼠病情進(jìn)展。5、為進(jìn)一步探索臨床轉(zhuǎn)化前景，發(fā)現(xiàn)安全性良好的已上市藥物UDCA可抑制腸道FXR活性、增加L細(xì)胞數(shù)量、促進(jìn)GLP-1分泌、延緩小鼠OA病情進(jìn)展；真實(shí)世界研究驗(yàn)證了口服UDCA與OA患者病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降顯著相關(guān)，有望老藥新用治療OA。

雷光華教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，從人群出發(fā)，再到細(xì)胞、類器官和動(dòng)物，最后回到人群，十年磨一劍，系統(tǒng)揭示了“C. bolteae–GUDCA–腸道FXR–GLP-1–關(guān)節(jié)軟骨軸”在OA中發(fā)揮重要作用，闡明了抑制腸道FXR通過(guò)影響干細(xì)胞命運(yùn)促進(jìn)GLP-1分泌的新機(jī)制，而安全性良好的已上市藥物UDCA有望通過(guò)抑制腸道FXR治療OA（圖1）。

圖1 “腸道細(xì)菌–膽汁酸–腸道FXR–GLP-1–關(guān)節(jié)軟骨軸”為OA提供了潛在治療靶點(diǎn)

團(tuán)隊(duì)誠(chéng)邀基因工程（基因工程菌等）、藥學(xué)（藥劑學(xué)、藥理學(xué)、藥物分析、藥物化學(xué)、藥物制劑等）、人工智能（機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)、計(jì)算機(jī)視覺(jué)等）、生物信息（基因組、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、微生物組等）、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（藥物轉(zhuǎn)化、器械轉(zhuǎn)化等）、基礎(chǔ)研究（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)、藥理學(xué)等）、臨床研究（流行病學(xué)、衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)等）、生物材料（材料科學(xué)與工程、材料化學(xué)、化學(xué)化工等）領(lǐng)域研究員/副研究員/博士后/技術(shù)員加盟。

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（*排名不分先后）