動(dòng)物根據(jù)食物的餐后效應(yīng)學(xué)習(xí)其價(jià)值，從而對(duì)有毒的食物產(chǎn)生厭惡，而對(duì)有營(yíng)養(yǎng)的食物產(chǎn)生偏好。然而，大腦如何能夠利用可能在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間延遲后才出現(xiàn)的餐后反饋信號(hào)，將信用歸因于進(jìn)餐期間體驗(yàn)到的味道，仍然是一個(gè)未解之謎。
基于此，2025年4月2日普林斯頓大學(xué)Ilana B. Witten研究團(tuán)隊(duì)在Nature雜志發(fā)表了“A neural mechanism for learning from delayed postingestive feedback”研究發(fā)現(xiàn)了一種神經(jīng)機(jī)制，能夠解釋生物體如何根據(jù)進(jìn)食后延遲的身體反饋（例如營(yíng)養(yǎng)或能量信號(hào)）來(lái)調(diào)整行為。
作者揭示了餐后神經(jīng)味覺(jué)表征的重新激活在這種時(shí)間信用分配過(guò)程中的意外作用。首先利用小鼠能夠?qū)W會(huì)將新穎（而非熟悉）的味道與延遲的胃腸道不適信號(hào)聯(lián)系起來(lái)研究大腦如何表征支持厭惡餐后學(xué)習(xí)的味道。全腦激活模式分析顯示，杏仁核區(qū)域網(wǎng)絡(luò)在學(xué)習(xí)的每個(gè)階段（攝食、延遲不適和記憶檢索）中都被新穎味道優(yōu)先激活。作者發(fā)現(xiàn)延遲的不適信號(hào)會(huì)選擇性地重新激活杏仁核中來(lái)自最近一餐的味道表征。相比之下，在沒(méi)有意外餐后后果的情況下，杏仁核中的味覺(jué)表征會(huì)退化。因此證明了餐后神經(jīng)味覺(jué)表征的重新激活和可塑性可能支持從延遲反饋中學(xué)習(xí)。
圖一 新穎的味道能夠促進(jìn)一次性條件性味覺(jué)厭惡學(xué)習(xí)的形成
小鼠攝入一種可口的味道（甜葡萄Kool-Aid），這種味道要么是新穎的（條件作用前沒(méi)有接觸過(guò)），要么是熟悉的（條件作用前有四天的預(yù)暴露）。攝入30分鐘后，通過(guò)腹腔注射氯化鋰（LiCl）誘導(dǎo)胃腸道不適。兩天后，通過(guò)雙瓶記憶檢索測(cè)試評(píng)估學(xué)習(xí)效果。研究使用了味道組合（包括味覺(jué)和嗅覺(jué)），而不是純味覺(jué)刺激，因?yàn)閯?dòng)物很少單獨(dú)遇到味覺(jué)，并且會(huì)利用味覺(jué)和嗅覺(jué)來(lái)避免使其生病的食物。結(jié)果表明，與不適配對(duì)的新穎味道的小鼠形成了強(qiáng)烈且穩(wěn)定的厭惡，而那些相同但熟悉的味道的小鼠即使在與不適配對(duì)后仍然偏好它。研究人員比較了細(xì)胞分辨率下全腦激活水平。結(jié)果顯示，支持學(xué)習(xí)的新穎味道優(yōu)先激活了一組感覺(jué)和杏仁核結(jié)構(gòu)（如中央杏仁核CEA、基底外側(cè)杏仁核BLA、島葉皮層和梨狀皮層），表明這些區(qū)域在CFA中的因果作用。進(jìn)一步分析顯示，在攝入后的不同時(shí)間點(diǎn)（餐后不適期間及幾天后的記憶檢索時(shí)），大腦活動(dòng)模式發(fā)生了變化，傾向于由新穎味道引發(fā)的激活。一個(gè)包含杏仁核區(qū)域的網(wǎng)絡(luò)在整個(gè)學(xué)習(xí)過(guò)程的每個(gè)階段都優(yōu)先被新穎味道激活，這表明這個(gè)網(wǎng)絡(luò)既是味道和不適信號(hào)匯聚的地方，也是存儲(chǔ)和回憶CFA記憶的位置。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了該網(wǎng)絡(luò)在處理新穎味道及其相關(guān)不適的重要性。
圖二 CGRP神經(jīng)元在傳遞或調(diào)控不適感中起關(guān)鍵作用
杏仁核可能是味覺(jué)表征和不適信號(hào)匯聚的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，這些研究將杏仁核確立為聯(lián)想學(xué)習(xí)的重要部位。此外，腦干中的CGRP神經(jīng)元被發(fā)現(xiàn)能夠向中央杏仁核傳遞內(nèi)臟不適信號(hào)，進(jìn)一步支持了杏仁核作為信號(hào)匯聚點(diǎn)的作用。注射LiCl能夠在體內(nèi)激活腦干中的CGRP神經(jīng)元。CGRP神經(jīng)元在CEA中形成密集的單突觸連接，并且刺激CGRP神經(jīng)元可以激活整個(gè)杏仁核中的神經(jīng)元。使用光遺傳學(xué)技術(shù)刺激CGRP神經(jīng)元能夠模擬LiCl誘導(dǎo)的不適效應(yīng)，從而在新穎味道依賴的延遲條件味覺(jué)厭惡（CFA）學(xué)習(xí)中發(fā)揮作用。在攝入味道后30分鐘刺激CGRP神經(jīng)元的胞體，足以替代LiCl注射并誘導(dǎo)對(duì)新穎味道的厭惡。刺激投射到CEA的CGRP神經(jīng)元軸突末端同樣能夠引發(fā)強(qiáng)烈的CFA。抑制CGRP→CEA投射會(huì)干擾CFA的獲取，但并未完全阻斷，表明其他CGRP神經(jīng)元投射（如到BST的投射）也參與了CFA。餐后CGRP神經(jīng)元刺激能夠在全腦范圍內(nèi)產(chǎn)生與LiCl誘導(dǎo)不適高度相似的神經(jīng)激活模式，特別是在杏仁核網(wǎng)絡(luò)中。與LiCl誘導(dǎo)的不適類似，CGRP神經(jīng)元刺激在新穎味道攝入后比熟悉味道攝入后引發(fā)了更強(qiáng)的杏仁核激活，這種效應(yīng)在CEA中尤為顯著，而在杏仁核網(wǎng)絡(luò)以外的腦區(qū)未觀察到。通過(guò)多路熒光原位雜交（FISH）分析CEA中不同細(xì)胞類型的標(biāo)記基因，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)表達(dá)Fos的同時(shí)也表達(dá)Prkcd或Calcrl。這種共表達(dá)模式不依賴于小鼠攝入的是新穎還是熟悉味道，但新穎味道攝入后，更多的Prkcd+和Calcrl+ CEA神經(jīng)元被隨后的CGRP神經(jīng)元活動(dòng)激活。CGRP神經(jīng)元的活動(dòng)是延遲CFA學(xué)習(xí)和不適信號(hào)對(duì)杏仁核特異性神經(jīng)激活影響的必要條件。新穎味道依賴的激活并非由特定的CEA細(xì)胞類型驅(qū)動(dòng)，而是由于新穎味道攝入后，更多Prkcd+和Calcrl+ CEA神經(jīng)元被CGRP神經(jīng)元活動(dòng)激活。這些發(fā)現(xiàn)揭示了CGRP神經(jīng)元在調(diào)控味覺(jué)厭惡學(xué)習(xí)中的關(guān)鍵作用，并強(qiáng)調(diào)了CEA作為味覺(jué)和不適信號(hào)整合中心的重要性。
圖三 當(dāng)接觸到新的味道時(shí)，可以觸發(fā)PKA的活性
許多研究表明，cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）和蛋白激酶A（PKA）在杏仁核中發(fā)揮了重要作用。CREB是一種調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的轉(zhuǎn)錄因子，而PKA通過(guò)磷酸化激活CREB。在條件作用時(shí)，CREB的活性水平被認(rèn)為會(huì)使神經(jīng)元偏向于分配到CFA的“記憶痕跡”中，即在CFA記憶檢索過(guò)程中被激活的細(xì)胞集合。因此，研究了PKA→CREB通路如何與不適驅(qū)動(dòng)的味覺(jué)表征重新激活和穩(wěn)定化相關(guān)聯(lián)。作者通過(guò)光纖記錄技術(shù)記錄了CEA中的PKA活性。這些記錄顯示，新穎味道會(huì)顯著增加CEA中的PKA活性，而熟悉味道對(duì)PKA活性幾乎沒(méi)有影響。這種PKA活性的增加（持續(xù)數(shù)十秒）比每次攝食引發(fā)的動(dòng)作電位增加的時(shí)間要長(zhǎng)得多。PKA對(duì)其下游CREB、基因表達(dá)和神經(jīng)元興奮性的影響可能更為持久。因此，新穎性依賴的PKA調(diào)控增強(qiáng)了新穎味道編碼神經(jīng)元對(duì)延遲不適信號(hào)的響應(yīng)能力。
總結(jié)
該研究揭示了生物體如何通過(guò)延遲的進(jìn)食后反饋來(lái)調(diào)整其飲食行為。了解這一過(guò)程有助于深入認(rèn)識(shí)進(jìn)食行為背后的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，包括食欲調(diào)控、能量平衡和營(yíng)養(yǎng)吸收等。許多代謝性疾?。ㄈ绶逝职Y、糖尿病等）與不健康的飲食習(xí)慣密切相關(guān)。通過(guò)解析從延遲反饋中學(xué)習(xí)的神經(jīng)機(jī)制，可以為這些疾病的預(yù)防和治療提供新的策略，例如開(kāi)發(fā)能夠模擬或增強(qiáng)這種反饋信號(hào)的藥物或療法。
文章來(lái)源
https://doi.org/10.1038/s41586-025-08828-z
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