2025年4月3日，賓夕法尼亞大學(xué)Peter Nagele在Nature communications發(fā)表：Nitrous oxide activates layer 5 prefrontal neurons via SK2 channel inhibition for antidepressant effect，揭示了一氧化二氮通過抑制SK2通道激活第五層前額葉神經(jīng)元以發(fā)揮抗抑郁作用。
一氧化二氮（N2O）能夠誘導(dǎo)快速且持久的抗抑郁效果。然而，介導(dǎo)這一過程的細(xì)胞和神經(jīng)回路機(jī)制尚不明確。在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)單次吸入N2O劑量即可在慢性應(yīng)激條件下的嚙齒動(dòng)物扣帶回皮層中快速且特異性地激活第五層（L5）錐體神經(jīng)元。N2O誘導(dǎo)的L5激活可以逆轉(zhuǎn)與應(yīng)激相關(guān)的低活動(dòng)狀態(tài)，這種效應(yīng)在暴露后持續(xù)存在，并且對其抗抑郁樣活性至關(guān)重要。盡管NMDA受體拮抗作用被認(rèn)為是N2O的主要作用機(jī)制，但即使通過藥理學(xué)和遺傳學(xué)方法減弱NMDA受體功能時(shí)L5神經(jīng)元仍然會(huì)被激活。通過對不同分子和神經(jīng)回路靶點(diǎn)的研究，結(jié)果表明N2O對鈣敏感鉀離子通道（SK2通道）的抑制是驅(qū)動(dòng)特定L5活動(dòng)以及隨之而來的抗抑郁樣效應(yīng)的關(guān)鍵分子相互作用。這些結(jié)果表明，N2O誘導(dǎo)的L5激活對其快速抗抑郁作用至關(guān)重要。
圖一 N2O誘導(dǎo)L5錐體神經(jīng)元的快速且特異性激活，從而驅(qū)動(dòng)抗抑郁樣反應(yīng)
慢性應(yīng)激是抑郁癥的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，能導(dǎo)致神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、功能和行為的適應(yīng)不良變化。本研究使用兩種方法對小鼠施加慢性應(yīng)激：飲用水中的慢性皮質(zhì)酮（CORT）和長期暴露于攻擊性CD-1小鼠（CAI）模擬重復(fù)的社會(huì)挫敗應(yīng)激。通過給予50% N2O或作為對照的100%氧氣（O2）治療，發(fā)現(xiàn)N2O能在1小時(shí)內(nèi)快速逆轉(zhuǎn)由CORT和CAI引起的小鼠焦慮以及抑郁樣狀態(tài)，包括在懸尾測試中不動(dòng)時(shí)間減少、糖水偏好增加以及在高架十字迷宮開放臂活動(dòng)增加。研究表明，慢性應(yīng)激可使嚙齒動(dòng)物mPFC L5錐體神經(jīng)元進(jìn)入低活動(dòng)狀態(tài)。N2O能夠特異性地激活這些L5神經(jīng)元，并且這種激活與抗抑郁效應(yīng)相關(guān)聯(lián)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)通過分別激活或抑制L5神經(jīng)元，證實(shí)了L5神經(jīng)元的激活對于N2O的快速抗抑郁作用至關(guān)重要。具體來說，激活L5神經(jīng)元可以模仿N2O的抗抑郁效果，而抑制這些神經(jīng)元?jiǎng)t阻斷了N2O的抗抑郁效應(yīng)。綜上所述，結(jié)果表明N2O通過快速激活受慢性應(yīng)激影響的L5神經(jīng)元來發(fā)揮其快速抗抑郁作用，強(qiáng)調(diào)了L5神經(jīng)元在此過程中的關(guān)鍵角色。
圖二 減少的NMDA受體活性并不會(huì)削弱N2O在體內(nèi)誘導(dǎo)的L5神經(jīng)元激活
為了探究NMDA受體活性是否是N2O誘導(dǎo)L5快速且持續(xù)活動(dòng)所必需的，在局部應(yīng)用NMDA受體拮抗劑前后記錄了L5的反應(yīng)。D-APV和MK801均抑制了L5的自發(fā)鈣活動(dòng)。然而，即使在NMDA受體阻斷劑存在的情況下，N2O仍保留了其激活L5活動(dòng)的能力。較低濃度的MK801（10 μM）增加了L5的基礎(chǔ)活動(dòng)，但仍表現(xiàn)出類似的N2O誘導(dǎo)效應(yīng)。此外，即使在局部共同應(yīng)用強(qiáng)效興奮性突觸阻斷劑（MK801和AMPA受體阻斷劑CNQX）的情況下L5活動(dòng)仍然持續(xù)。因此，在NMDA受體阻斷劑或興奮性突觸阻斷劑存在的情況下，N2O仍能快速激活L5。當(dāng)追蹤N2O暴露后的L5神經(jīng)元時(shí)，NMDA受體阻斷劑顯著降低了N2O對L5持續(xù)活動(dòng)的影響。在先用N2O處理后再局部應(yīng)用NMDA受體阻斷劑的小鼠中，N2O誘導(dǎo)的L5持續(xù)活動(dòng)顯著減弱。作者的研究結(jié)果表明，即使NMDA受體功能減弱，N2O仍能快速激活L5神經(jīng)元。與N2O類似，氯胺酮被認(rèn)為主要通過NMDA受體拮抗作用發(fā)揮其快速且持久的抗抑郁效果。鑒于N2O誘導(dǎo)的L5神經(jīng)元激活即使在NMDA受體功能降低的情況下仍會(huì)發(fā)生，假設(shè)氯胺酮和N2O會(huì)以不同的方式調(diào)節(jié)Cg1局部L5神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)。發(fā)現(xiàn)這兩種藥物對L5神經(jīng)元的調(diào)節(jié)作用相反，雖然N2O在兩種處理中引發(fā)了更強(qiáng)的L5反應(yīng)，但氯胺酮激活的L5神經(jīng)元與N2O激活的群體幾乎沒有重疊。局部應(yīng)用氯胺酮未能阻斷或重現(xiàn)N2O誘導(dǎo)的L5激活。當(dāng)氯胺酮在兩次N2O暴露之前或之間給予時(shí)，氯胺酮抑制了隨后的N2O誘導(dǎo)的L5激活。因此，N2O和氯胺酮對L5活動(dòng)的調(diào)節(jié)高度分化。這表明這兩種藥物可能通過不同的細(xì)胞和神經(jīng)回路機(jī)制實(shí)現(xiàn)其急性抗抑郁效果。
圖三 藥理學(xué)抑制SK2通道驅(qū)動(dòng)L5神經(jīng)元和VIP神經(jīng)元的快速激活，并產(chǎn)生抗抑郁樣效應(yīng)
作者繼續(xù)探索了利用特定抑制劑阿帕明對SK2通道功能進(jìn)行局部藥理學(xué)抑制是否能夠驅(qū)動(dòng)表達(dá)SK2的神經(jīng)元自發(fā)激活。結(jié)果表明，阿帕明能夠自發(fā)招募L5和VIP神經(jīng)元，而不會(huì)影響L2/3錐體細(xì)胞或中間神經(jīng)元（PV或SST）。選擇性SK2負(fù)調(diào)節(jié)劑NS 8593也引發(fā)了類似的L5反應(yīng)。即使在局部應(yīng)用NMDA受體拮抗劑D-APV的情況下，L5的自發(fā)招募仍然發(fā)生，這進(jìn)一步證實(shí)了這一過程不依賴于NMDA受體。相比之下，在N2O暴露前局部應(yīng)用SK2通道激活劑CyPPA會(huì)減弱N2O誘導(dǎo)的L5活動(dòng)。與N2O類似，單次腹腔注射阿帕明在應(yīng)激小鼠中引發(fā)了快速的抗抑郁樣反應(yīng)。SK2通道在L2/3細(xì)胞類型中的過表達(dá)（這些細(xì)胞通常不表達(dá)SK2，例如錐體細(xì)胞、PV和SST）使這些細(xì)胞能夠被N2O急性激活。通過敲低L5中內(nèi)源性SK2表達(dá)后，N2O誘導(dǎo)的L5激活及其隨之產(chǎn)生的快速抗抑郁樣反應(yīng)均被阻斷。綜上所述，SK2通道的抑制對于再現(xiàn)N2O對L5和VIP細(xì)胞功能的影響以及驅(qū)動(dòng)其抗抑郁樣反應(yīng)是十分必要的。
這些研究結(jié)果表明，N2O誘導(dǎo)的前額葉皮層第5層神經(jīng)元活動(dòng)的快速且持續(xù)的重組對其抗抑郁作用至關(guān)重要，并且這一效應(yīng)涉及不同皮層細(xì)胞類型中的新穎且特定的分子機(jī)制。這種特定的分子作用為開發(fā)新的抗抑郁治療方法提供了理論基礎(chǔ)。
文章來源
https://doi.org/10.1038/s41467-025-57951-y
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