大約有20%的中國(guó)人Lp(a)水平過(guò)高，導(dǎo)致他們發(fā)生心臟病的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。一旦這類藥物被證實(shí)有效，將開啟心血管疾病防治的新時(shí)代。
撰文 |凌 駿
責(zé)編丨汪 航
多達(dá)2.8億的中國(guó)人，血液中有一種名為脂蛋白（a）[Lp(a)]的微小顆粒含量過(guò)高，使他們發(fā)生心腦血管疾病如心梗、中風(fēng)等事件和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。
全球范圍內(nèi)，這樣的人約有14億。然而相比常規(guī)的血脂四項(xiàng)體檢，只有少數(shù)醫(yī)生會(huì)檢查L(zhǎng)p(a)指標(biāo)，因?yàn)闆](méi)有任何針對(duì)性藥物可以治療，生活方式干預(yù)也不太理想。
好消息是，這一現(xiàn)狀可能很快出現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)。3月30日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布了長(zhǎng)效降脂藥lepodisiran的臨床試驗(yàn)結(jié)果，僅需注射一針，患者的Lp(a)水平降低了約94%，且至少持續(xù)半年。
lepodisiran是一種基因表達(dá)調(diào)控療法，至少還有兩家公司也在推進(jìn)同類產(chǎn)品的研發(fā)，前期臨床試驗(yàn)均展現(xiàn)積極結(jié)果。一旦這種干預(yù)方式被最終證實(shí)，有望自此開啟心血管疾病管理的新時(shí)代。
“相關(guān)的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，預(yù)計(jì)很快就會(huì)發(fā)布。如果證明對(duì)患者有心血管獲益，Lp(a)或?qū)⒀杆俪蔀橹委煱悬c(diǎn)，改寫相關(guān)指南和臨床實(shí)踐?！鄙虾＝煌ù髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師陳楨玥告訴“醫(yī)學(xué)界”。
20%中國(guó)人Lp(a)水平過(guò)高，
藥物研發(fā)正破冰
臨床中，包括陳楨玥在內(nèi)的心內(nèi)科醫(yī)生，時(shí)常會(huì)碰到這樣的患者，他們很年輕，各項(xiàng)心血管指標(biāo)也正常，但出現(xiàn)了血管斑塊、鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄、冠心病等癥狀或疾病。
陳楨玥告訴“醫(yī)學(xué)界”，“大概是從近3、4年開始，Lp(a)愈發(fā)受到學(xué)界和患者的關(guān)注。主要原因在于不少醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，有一些患者，明明低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等危險(xiǎn)因素控制得很好，卻仍發(fā)生了重大心血管事件?！?/p>
“這被認(rèn)為可能是由于‘剩留風(fēng)險(xiǎn)’導(dǎo)致，指干預(yù)了臨床中已被證實(shí)的心血管危險(xiǎn)因素后，仍然遺漏的高危因素所帶來(lái)的心血管風(fēng)險(xiǎn)?！标悩E玥說(shuō)，Lp(a) 就是其中之一，也是目前最受學(xué)界重視的潛在干預(yù)靶點(diǎn)。
Lp(a)的結(jié)構(gòu)類似于低密度脂蛋白（LDL），它會(huì)沉積在血管壁上，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，是發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2024年年初發(fā)表于《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》的一項(xiàng)分析顯示，Lp(a)致動(dòng)脈粥樣硬化的作用，大約是低密度脂蛋白的6.6倍。
而根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，大約有20%的中國(guó)人存在Lp(a)水平過(guò)高。據(jù)陳楨玥介紹，受遺傳因素影響，不同國(guó)家、種族的Lp(a)的水平不同，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)臨界值也不同。目前，我國(guó)指南推薦的界定標(biāo)準(zhǔn)為30mg/dl及以上，即為L(zhǎng)p(a)水平升高。
此次發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》lepodisiran的II期臨床試驗(yàn)，招募了全球66個(gè)中心320名患者，平均基線Lp(a)水平為253.9nmol/l（約54.4mg/dl）。
研究結(jié)果顯示，在最低劑量的16mg給藥組，患者從注射后60天到180天，Lp(a)水平穩(wěn)定降低了40.8%，96mg組和400mg組則分別達(dá)到了75.2%和93.9%。
而在次要終點(diǎn)的400mg高劑量組中，患者只需接受一次治療，相比安慰劑組，30天到1年內(nèi)的Lp(a)水平相對(duì)降幅穩(wěn)定在88.5%。同時(shí)，試驗(yàn)過(guò)程中安全性整體表現(xiàn)良好。
“全球有近25%的人Lp(a)水平升高，使他們罹患心臟病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。不幸的是，還沒(méi)有任何針對(duì)性的藥物獲批?！苯Y(jié)果發(fā)布后，研究通訊作者、美國(guó)克利夫蘭診所首席心臟專家Steven Nissen博士表示，lepodisiran的II期結(jié)果令人鼓舞，未來(lái)可能產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。
“這種影響將是多維度的。”陳楨玥參與了lepodisiran中國(guó)中心的臨床試驗(yàn)，她告訴“醫(yī)學(xué)界”，從檢測(cè)、診療指南到臨床聯(lián)合用藥、長(zhǎng)期慢病管理等，一系列心血管病相關(guān)的臨床實(shí)踐都可能發(fā)生變化。
僅以診斷為例，除了送檢率不高，目前我國(guó)Lp(a)檢查結(jié)果多用“質(zhì)量濃度（mg/dl)”體現(xiàn)，和國(guó)際推薦、臨床試驗(yàn)中用到的“摩爾濃度（nmol/l）”存在差異。
“Lp(a)的兩種濃度，難以直接進(jìn)行換算，且理論上‘摩爾濃度’更能體現(xiàn)患者實(shí)際的Lp(a)水平所帶來(lái)的心血管風(fēng)險(xiǎn)。這也意味著，無(wú)論是檢驗(yàn)科醫(yī)生的理念、還是生產(chǎn)相關(guān)檢測(cè)試劑盒的廠家，都不得不做出改變和更新?！标悩E玥說(shuō)。
最受關(guān)注的心血管病干預(yù)靶點(diǎn)
事實(shí)上，針對(duì)Lp(a)治療藥物的開發(fā)醞釀已久。
1974年，脂蛋白就被確定是一種由基因，而非生活方式或環(huán)境影響的心臟病風(fēng)險(xiǎn)因素。早期，用于降低Lp(a)的藥物主要有煙酸，但學(xué)界發(fā)現(xiàn)煙酸雖然降低了Lp(a)，降幅卻不大，最重要的是患者也未得到臨床獲益。
因此，醫(yī)生只能通過(guò)控制其他危險(xiǎn)因素，如強(qiáng)化降低LDL-C等，盡可能對(duì)沖Lp(a)升高所帶來(lái)的健康危害。但根據(jù)去年11月發(fā)表于《循環(huán)》的一項(xiàng)薈萃分析，LDL-C水平的降低，并不能完全抵消Lp(a)介導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。
“過(guò)去，很多醫(yī)生都不會(huì)給患者檢測(cè)Lp(a)，因?yàn)榧幢惆l(fā)現(xiàn)異常，也沒(méi)有特別好的干預(yù)辦法，還要花大量時(shí)間和患者解釋，徒增患者恐慌。”陳楨玥告訴“醫(yī)學(xué)界”。
患者Lp(a)的長(zhǎng)期管理是臨床痛點(diǎn)和難點(diǎn)，未被滿足的需求也促使藥物研發(fā)日趨升溫?！靶『怂犷愃幬锏某霈F(xiàn)，讓大幅降低Lp(a)水平成為了可能。”陳楨玥說(shuō)。
lepodisiran就是一類小核酸類藥物，由禮來(lái)公司開發(fā)。通過(guò)類似“基因沉默”效應(yīng)，它從基因翻譯水平阻斷載脂蛋白（a）的合成。同類在研藥物還有諾華的pelacarsen和安進(jìn)的olpasiran，臨床試驗(yàn)中均展現(xiàn)出相似的高水平降幅。
除了小核酸藥物療法，小分子抑制劑類Lp(a)藥物由于能實(shí)現(xiàn)口服給藥，也成為了熱門的研發(fā)方向。
在國(guó)內(nèi)，去年10月，石藥集團(tuán)與阿斯利康達(dá)成Lp(a)小分子藥物授權(quán)交易，總交易金額達(dá)20.2億美元。不久前的3月25日，恒瑞將旗下Lp(a)小分子抑制劑的海外權(quán)益，以總交易額19.7億美元授權(quán)給默沙東，其中首付款達(dá)2億美元，創(chuàng)了一個(gè)新紀(jì)錄。
但陳楨玥提醒，光有降幅數(shù)據(jù)，還不足以支持Lp(a)成為心血管病的臨床干預(yù)靶點(diǎn)。
改變風(fēng)險(xiǎn)因素未必能降低疾病風(fēng)險(xiǎn)，一個(gè)例子是被稱為“好膽固醇”的高密度脂蛋白，醫(yī)生們?cè)鴮?duì)其充滿期望。但由于一系列復(fù)雜的機(jī)制，提高高密度脂蛋白的藥物，并沒(méi)有對(duì)患者的心血管健康起到實(shí)際作用。
除了Lp(a)降低后的臨床獲益仍不明確，需要降低到多少？何時(shí)或在什么水平開始進(jìn)行藥物干預(yù)？也仍需等待進(jìn)一步的試驗(yàn)結(jié)果給出答案。
據(jù)陳楨玥介紹，目前，針對(duì)不同基礎(chǔ)健康狀況下Lp(a)升高的患者，還沒(méi)有統(tǒng)一的共識(shí)或指南，給出具體的臨床治療指導(dǎo)，非?？简?yàn)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和個(gè)性化管理水平。
“降低LDL-C的PCSK9抑制劑，一定程度也能降低Lp(a)，但降幅僅有約20%-35%左右。”陳楨玥說(shuō)，“盡管缺乏直接和確切數(shù)據(jù)，但目前證據(jù)提示至少要降低50%以上才有臨床獲益可能。因此對(duì)于單純Lp(a)升高的患者，目前并不推薦PCSK9抑制劑治療?！?/p>
“而傳統(tǒng)的他汀類藥物，它在降脂的同時(shí)會(huì)輕度升高Lp(a)水平。由于這種情況會(huì)帶來(lái)多大危害并不清楚，但他汀降脂后的獲益卻早已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，‘獲益’應(yīng)遠(yuǎn)大于與‘風(fēng)險(xiǎn)’。因此，他汀依舊是防治心腦血管疾病一線推薦的治療藥物?！标悩E玥說(shuō)。
據(jù)悉，幾家跨國(guó)藥企正在推進(jìn)大型臨床研究，以明確Lp(a)降脂藥是否能實(shí)際預(yù)防心臟病發(fā)作、中風(fēng)或心血管事件導(dǎo)致的死亡等。其中進(jìn)度最快的諾華，預(yù)計(jì)將于2026年公布III期臨床試驗(yàn)結(jié)果。
陳楨玥提醒，由于尚無(wú)有效的治療手段，目前患有高Lp(a)的人，尤其是還存在心腦血管疾病家族史、合并多重危險(xiǎn)因素或已確診有心腦血管疾病的人群，需要盡可能控制其他心血管疾病的危險(xiǎn)因素。
“如膽固醇、血壓和血糖，綜合管理危險(xiǎn)因素可部分沖抵Lp(a)帶來(lái)的疾病風(fēng)險(xiǎn)。在LDL-C等一些指標(biāo)的管理上，可能需要達(dá)到比一般人群更嚴(yán)格的水平?！标悩E玥說(shuō)。
參考文獻(xiàn)：
1.Elias Bj?rnson, et al. Lipoprotein(a) Is Markedly More Atherogenic Than LDL: An Apolipoprotein B-Based Genetic Analysis. J Am Coll Cardiol, 2024, 83(3): 385-395. DOI:10.1016/j.jacc.2023.10.039
2.Bhatia HS, et al. Independence of Lipoprotein(a) and Low-Density Lipoprotein Cholesterol-Mediated Cardiovascular Risk: A Participant-Level Meta-Analysis. Circulation. Volume 151, Number 4. doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069556
來(lái)源：醫(yī)學(xué)界
校對(duì)：臧恒佳
編輯：莉 莉
值班編輯：徐李燕
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