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2025年4月10日，作為中國(guó)首個(gè)獲批的血友病B基因治療藥物，也作為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲得上市批準(zhǔn)的AAV基因治療藥物，波哌達(dá)可基注射液（BBM-H901，商品名：信玖凝）正式亮相。

凝血之困

血友病B（Hemophilia B），俗稱“乙型血友病”，是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病。

其由凝血因子IX（Factor IX，F(xiàn)Ⅸ）基因突變引起，該基因位于X染色體的Xq27區(qū)域。突變類型包括點(diǎn)突變（占90%）和基因缺失（占5%-10%）。

由于X染色體的遺傳特性，血友病B主要影響男性，女性通常是攜帶者，不發(fā)病。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，其就是一種“基因病”。

由于FⅨ基因突變，凝血因子IX活性降低或直接功能缺失，患者身體里的“止血膠”不夠用，即使是小傷口也可能流血不止，因而常出現(xiàn)皮膚瘀斑、關(guān)節(jié)腫脹（尤其是膝蓋和腳踝）、肌肉血腫等癥狀。

若反復(fù)出血，則會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形、肌肉萎縮，甚至殘疾。最危險(xiǎn)的情況是內(nèi)臟或顱內(nèi)出血，可能危及生命。

關(guān)于它的傳統(tǒng)診治方法，一個(gè)關(guān)鍵詞即可概括—“查漏補(bǔ)缺”。

“查漏”是指診斷時(shí)，醫(yī)生會(huì)抽血檢查凝血功能，若發(fā)現(xiàn)FIX活性低于40%，就能確認(rèn)是血友病B。

治療則主要靠“補(bǔ)缺”，即定期注射含有FIX的濃縮制劑，就像給漏氣的輪胎打氣一樣，幫助血液正常凝固。

但單純的“補(bǔ)缺”不能從根源上治療疾病，凝血因子IX自源頭開始就不能滿足人體需求，即使在第二步、第三步做再多，也只是治標(biāo)不治本。

基因病，還得從基因上治。

信玖凝?帶來(lái)治療曙光

信玖凝?治療的血友病B作用機(jī)制并不復(fù)雜。

基于親肝臟性重組腺相關(guān)病毒（AAV）載體，信玖凝?可通過(guò)靜脈給藥將優(yōu)化的人凝血因子IX（FIX）基因?qū)牖颊唧w內(nèi)的肝細(xì)胞，之后，導(dǎo)入的基因在肝細(xì)胞內(nèi)利用宿主細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)進(jìn)行表達(dá)，產(chǎn)生具有正常功能的凝血因子IX蛋白，進(jìn)一步的，這些凝血因子IX蛋白會(huì)被分泌到血液中，患者體內(nèi)凝血因子IX的水平得以提高。

而最終，隨著凝血因子IX水平的提高，患者的凝血功能得到改善，從而減少出血事件的發(fā)生。

且一般認(rèn)為，AAV載體具有以下特性：

安全性：AAV無(wú)致病性，免疫原性低，且載體經(jīng)改造后去除了病毒復(fù)制基因，僅保留遞送能力。
靶向性：BBM-H901采用肝臟靶向AAV衣殼，可高效感染肝細(xì)胞，延長(zhǎng)基因表達(dá)時(shí)間。
長(zhǎng)效性：遞送的FIX基因以游離DNA形式存在于肝細(xì)胞核中，不整合宿主基因組，但能長(zhǎng)期穩(wěn)定表達(dá)。

因此，該種基因療法并非空中樓閣，而是具有真切踏實(shí)的治療邏輯的。

而這種治療方式可從疾病源頭解決凝血因子IX缺乏的問(wèn)題，也避免了傳統(tǒng)治療方法中需要頻繁輸注外源性凝血因子IX所帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

中國(guó)速度：七年磨劍四年審批

信玖凝?由信念醫(yī)藥開發(fā)，早在2019年，信玖凝?就在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院?jiǎn)?dòng)了一項(xiàng)單中心、單臂、I期臨床試驗(yàn)（NCT04135300），以評(píng)估其安全性和有效性，是國(guó)內(nèi)最早開展臨床試驗(yàn)的AAV基因治療藥物之一。

彼時(shí)，研究共納入了10名中重度血友病B患者，每個(gè)患者的凝血因子IX活性均低，而且沒(méi)有凝血因子IX抑制物?；颊呓邮芰艘淮戊o脈注射信玖凝?，并且在注射前7天開始預(yù)防性地使用糖皮質(zhì)激素，以減少可能出現(xiàn)的免疫反應(yīng)。

注射后僅1天，研究團(tuán)隊(duì)就能檢測(cè)到患者凝血因子IX的表達(dá)。平均凝血因子IX活性在注射后5周達(dá)到最高點(diǎn)（64.1 IU/dL），在中位隨訪58周時(shí)，平均凝血因子IX活性仍保持在36.9 IU/dL。患者的年化出血率從原來(lái)的12次降到了0次，關(guān)節(jié)出血的情況也明顯改善。在安全性方面，沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，只有2名患者出現(xiàn)了輕微的轉(zhuǎn)氨酶升高。

圖源：官網(wǎng)

而信玖凝?的III期臨床研究結(jié)果則在2024年的第66屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布。這項(xiàng)研究涉及26名血友病B患者，他們的凝血因子IX活性同樣很低，且沒(méi)有凝血因子IX抑制物。研究者們對(duì)這些患者進(jìn)行了單次靜脈注射信玖凝?，并隨訪了52周。

檢查結(jié)果顯示，患者的年化出血率平均為0.6次，凝血因子IX活性平均達(dá)到55.08 IU/dL。凝血因子IX藥物的平均輸注次數(shù)從治療前的58.2次/年大幅減少到治療后的2.9次/年。80.8%的患者在治療后沒(méi)有出現(xiàn)出血事件，所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

相較于常規(guī)10-15年為一研究周期的創(chuàng)新藥領(lǐng)域，信玖凝?的整個(gè)研究歷程已算是極速，而從IND申請(qǐng)到NDA獲批，它的審批速度更是雷厲風(fēng)行。

2021年5月，信念醫(yī)藥向國(guó)家藥監(jiān)局提交的BBM-H901臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得受理；同年8月，該申請(qǐng)獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，使得BBM-H901成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批注冊(cè)臨床試驗(yàn)的全身性AAV基因治療。

2022年8月，BBM-H901被國(guó)家藥監(jiān)局列入“突破性治療品種名單”并獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的孤兒藥認(rèn)定（ODD），為BBM-H901的臨床推進(jìn)提供了支持，并為其未來(lái)的上市注冊(cè)進(jìn)程提供了便利，包括附條件批準(zhǔn)申請(qǐng)和優(yōu)先審評(píng)程序，大幅縮短了審批時(shí)間，加速了藥品上市進(jìn)程。

2024年7月，信玖凝?的新藥上市申請(qǐng)（NDA）獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式受理，成為首款申報(bào)上市的AAV基因治療，并被納入優(yōu)先審評(píng)審批程序。

同年，信玖凝?獲得FDA兒科罕見病資格認(rèn)定（RPDD）以及歐洲藥品管理局（EMA）先進(jìn)治療藥物分類認(rèn)證（ATMP）。

可謂是“渾身鑲金”的一款藥物。

最終，在7個(gè)月后，BBM-H901通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序獲得NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療血友病B。