在過(guò)去25年里，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)靶向免疫系統(tǒng)一直是自身免疫性疾病治療創(chuàng)新的基石，腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗均已成為多種適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)療法。隨著白介素（interleukin, IL）抑制劑，以及參與細(xì)胞因子受體下游信號(hào)傳導(dǎo)的激酶（如JAKs）抑制劑的成功開(kāi)發(fā)，制藥界對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的興趣進(jìn)一步擴(kuò)大。
4月3日，Nature Reviews Drug Discovery雜志發(fā)表了題為“Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases”的文章，分析了自身免疫性疾病不斷發(fā)展的管線，重點(diǎn)聚焦2024年處于II期、III期臨床以及上市階段的產(chǎn)品的TOP15靶點(diǎn)，并與2020年進(jìn)行了比較。
來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery
▌新上市藥物
自2020年以來(lái)，有多款治療皮膚疾病的first in calss新藥獲批上市，進(jìn)一步壯大了自免疾病藥物的成藥靶點(diǎn)陣營(yíng)，包括用于治療中重度特應(yīng)性皮炎的IL-13抑制劑tralokinumab和lebrikizumab，用于治療特應(yīng)性皮炎和結(jié)節(jié)性癢疹的IL-31Rα抑制劑nemolizumab，用于治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病的IL-36R抑制劑spesolimab。治療銀屑病的首個(gè)選擇性TYK2抑制劑deucravacitinib 和首個(gè)治療脫發(fā)的JAK3/TEC抑制劑（ritlecitinib）也在2022及2023年獲批上市。
JAK抑制劑繼續(xù)擴(kuò)大其治療范圍，特別是風(fēng)濕病學(xué)適應(yīng)癥，如強(qiáng)直性脊柱炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
呼吸系統(tǒng)疾病的進(jìn)展包括推出了首個(gè)TSLP靶向藥物tezepelumab，用于治療嚴(yán)重哮喘；以及治療慢性阻塞性肺病（COPD）的首個(gè)生物制劑dupilumab獲批上市。
目前競(jìng)爭(zhēng)最激烈的是針對(duì)2型炎癥性疾病的創(chuàng)新療法的開(kāi)發(fā)，包括特應(yīng)性皮炎、慢性癢疹、慢性蕁麻疹、哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉。IL-5、IL-4、IL-13、TSLP、IL-25、IL-33、IgE、IL-31、BTK和JAKs是關(guān)鍵靶點(diǎn)。
▌研發(fā)熱點(diǎn)與策略
過(guò)去幾年，自免領(lǐng)域最顯著的進(jìn)展發(fā)生在靶向TNF-α以外的TNF超家族成員的藥物中：在2020年，CD40/CD40 ligand axis是少數(shù)處于III期臨床的此類(lèi)靶點(diǎn)，到2024年，靶向OX40、TL1A等靶點(diǎn)的藥物均推進(jìn)到III期臨床階段。例如TL1A抑制劑正在被開(kāi)發(fā)用于治療克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。
IL靶向藥物的創(chuàng)新包括增強(qiáng)已上市藥物（如IL-17A/F抑制劑）的選擇性、延長(zhǎng)給藥間隔（如GSK的長(zhǎng)效IL-5抑制劑depemokimab）以及新給藥途徑（如禮來(lái)的IL-17靶向口服小分子），開(kāi)發(fā)first in-class藥物的機(jī)會(huì)包括IL-4、IL-33和IL-18等靶點(diǎn)。
IRAK4靶點(diǎn)已經(jīng)引起了研發(fā)人員的較大興趣，因?yàn)樗哂幸詥嗡幰种普麄€(gè)IL-1家族(IL-1, IL-18，IL-33和IL-36；與銀屑病和哮喘有關(guān))和toll樣受體的潛能。TSLP靶點(diǎn)也引起了重大關(guān)注，因?yàn)樗軌蚪鉀Q2型炎癥的上游驅(qū)動(dòng)因素（TSLP在2型炎癥反應(yīng)中扮演上游調(diào)控者的角色，可促進(jìn)IL-5、IL-4和IL-13的分泌）。
在免疫信號(hào)通路的下游，與銀屑病和克羅恩病有關(guān)的IL-12和IL-23途徑的TYK2抑制劑正在獲得研發(fā)關(guān)注度，因?yàn)橄啾菾AK抑制劑，TYK2抑制劑避免了對(duì)造血作用的影響。
一些聯(lián)合策略，如同時(shí)靶向IL-17和TNF，或者開(kāi)發(fā)雙激酶抑制劑（JAK1, 2 or 3 with TYK2, SYK or TEC）進(jìn)一步擴(kuò)大了治療選擇。
▌未來(lái)的first in class療法
未來(lái)幾年，自免領(lǐng)域有望繼續(xù)誕生多款first-in-class療法。在皮膚病學(xué)領(lǐng)域，安進(jìn)的rocatinlimab（OX40單抗）和賽諾菲的amlitelimab（OX40L單抗）是靶向OX40/OX40L T細(xì)胞激活軸的新型藥物，有望解決IL-4和IL-13產(chǎn)生的關(guān)鍵上游調(diào)節(jié)因子。COPD患者也有望受益于一類(lèi)新型治療藥物：IL-33單抗itepekimab及tozorakimab均處于III期臨床。
來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery
此外，靶向CD40/CD40L軸可能為系統(tǒng)性疾病帶來(lái)新的治療方案，包括治療Sj?gren綜合征的dazodalibep （CD40L拮抗劑）和治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的dapirolizumab （CD40L單抗）。
克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎可能受益于一類(lèi)新型TL1A靶向藥物，有三個(gè)重要候選分子：tulisokibart（TL1A單抗，III期臨床，默沙東）、RVT-3101（TL1A單抗，III期臨床）、duvakitug（TL1A單抗，II期臨床，Sanofi/Teva）。
總結(jié)來(lái)說(shuō)，這些進(jìn)展預(yù)示著，自身免疫性疾病的治療正在大步向前發(fā)展，源源不斷的創(chuàng)新藥物將為患者帶來(lái)更多的治療選擇。
參考資料：
[1] https://www.nature.com/articles/d41573-025-00061-7
[2]https://www.businesswire.com/news/home/20241213562840/en/Galderma-Receives-U.S.-FDA-Approval-for-Nemluvio-Nemolizumab-for-Patients-with-Moderate-to-Severe-Atopic-Dermatitis
[3]https://www.prnewswire.com/news-releases/new-analyses-on-the-potential-impact-of-spevigo-in-generalized-pustular-psoriasis-patient-reported-outcomes-presented-at-aad-2025-302395652.html
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