▎藥明康德團(tuán)隊(duì)編輯
編者按：近日，在美國化學(xué)會（ACS）2025春季會議的“首次公開（First-time disclosures）”環(huán)節(jié)中，12款已進(jìn)入或即將進(jìn)入人體試驗(yàn)的小分子藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)首次公開亮相，這些潛在的新藥覆蓋了微生物感染、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝疾病、心血管疾病等多個(gè)治療領(lǐng)域。這些分子不僅在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上展現(xiàn)出顯著的創(chuàng)新性，其獨(dú)特的作用機(jī)制也為相關(guān)疾病治療開辟了新的路徑。在這12款首次公開的創(chuàng)新藥物當(dāng)中，藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)平臺為其中5款提供賦能服務(wù)，助力前沿創(chuàng)新的快速轉(zhuǎn)化。在今天的文章中，藥明康德團(tuán)隊(duì)將依據(jù)ACS旗下C&EN網(wǎng)站的報(bào)道及公開信息，向讀者介紹這些創(chuàng)新分子結(jié)構(gòu)及其研發(fā)進(jìn)展。
候選藥物：FG-2101
研發(fā)機(jī)構(gòu)：Blacksmith Medicines
靶點(diǎn)：LpxC
適應(yīng)癥：革蘭氏陰性菌感染
▲FG-2101的結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
LpxC是一種鋅依賴性水解酶，特異性分布于革蘭氏陰性菌中，而在革蘭氏陽性菌及人類細(xì)胞中未見表達(dá)。這種獨(dú)特的分布特征使LpxC成為理想的抗菌靶點(diǎn)——針對該酶開發(fā)的抑制劑可選擇性殺滅革蘭氏陰性病原菌，同時(shí)避免破壞腸道益生菌群。FG-2101作為一種新型LpxC抑制劑，展現(xiàn)出卓越的選擇性（對其他細(xì)菌及人類金屬酶的選擇性>1萬倍）和廣譜抗菌活性，并在動物模型中顯示出良好的靜脈注射和口服活性。
傳統(tǒng)LpxC抑制劑普遍采用異羥肟酸基團(tuán)與鋅離子配位，但此類化合物在臨床研究中均未取得突破，導(dǎo)致目前市場上尚無針對LpxC的有效藥物。FG-2101通過創(chuàng)新性應(yīng)用3-羥基-2-嘧啶酮作為金屬結(jié)合基團(tuán)，成功克服了異羥肟酸類LpxC抑制劑的毒性問題。該藥物的研發(fā)采用無機(jī)化學(xué)驅(qū)動、基于片段的藥物設(shè)計(jì)策略，現(xiàn)已完成了支持IND申請的臨床前研究（IND-enabling），并有望在今年晚些時(shí)候進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
候選藥物：PRT3789
研發(fā)機(jī)構(gòu)：Prelude Therapeutics
靶點(diǎn)：SMARCA2
適應(yīng)癥：實(shí)體瘤
▲PRT3789的結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
PRT3789是一種基于合成致死策略開發(fā)的SMARCA2蛋白降解劑，專門針對SMARCA4缺陷型腫瘤。在SMARCA4蛋白缺失或突變的癌癥中，SMARCA2作為代償性驅(qū)動因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長。PRT3789通過選擇性降解SMARCA2，實(shí)現(xiàn)對這類腫瘤的特異性抑制。
SMARCA2蛋白降解劑的開發(fā)所面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)是：SMARCA2與SMARCA4具有高度相似的溴結(jié)構(gòu)域（介導(dǎo)蛋白相互作用的關(guān)鍵功能區(qū)），但SMARCA4在正常細(xì)胞中具有重要生理功能。PRT3789通過其分子結(jié)構(gòu)中獨(dú)特的手性甲基，精確調(diào)控降解劑的構(gòu)象，使其能夠選擇性結(jié)合SMARCA2（而非SMARCA4）并與VHL E3連接酶形成三元復(fù)合物，從而通過泛素-蛋白酶體途徑定向降解SMARCA2。
臨床前研究顯示，PRT3789具有優(yōu)異的選擇性、理想的藥代動力學(xué)（PK）特征和顯著的體內(nèi)抗腫瘤活性。目前，一項(xiàng)評估PRT3789聯(lián)合Keytruda治療SMARCA4突變的晚期、復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的2期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT06682806）。
候選藥物：BMS-986458
研發(fā)機(jī)構(gòu)：百時(shí)美施貴寶（Bristol Myers Squibb）
靶點(diǎn)：BCL6
適應(yīng)癥：B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤
▲BMS-986458的結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
BMS-986458是一種基于cereblon（CRBN）E3連接酶的蛋白降解劑，可選擇性靶向BCL6蛋白，目前正在開發(fā)用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。BCL6作為調(diào)控B細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，在多種B細(xì)胞惡性腫瘤中異常高表達(dá)。
BMS-986458通過同時(shí)結(jié)合BCL6和CRBN，誘導(dǎo)BCL6的泛素化標(biāo)記，進(jìn)而通過蛋白酶體途徑實(shí)現(xiàn)特異性降解。從分子結(jié)構(gòu)來看，該藥物含有三個(gè)立體中心，其中一個(gè)具有差向異構(gòu)化傾向。
臨床前研究表明，該化合物能夠快速且持續(xù)地降解BCL6，并對CRBN的常見新底物（neosubstrate）表現(xiàn)出高度選擇性。在淋巴瘤動物模型中，BMS-986458顯示出優(yōu)異的體內(nèi)抗腫瘤活性和良好的口服生物利用度。目前，BMS-986458已進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)階段（NCT06090539），評估其單藥或聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法治療復(fù)發(fā)/難治性B-NHL的安全性和初步療效。
候選藥物：RP-1664
研發(fā)機(jī)構(gòu)：Repare Therapeutics
靶點(diǎn)：PLK4
適應(yīng)癥：實(shí)體瘤，兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤
▲RP-1664的結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
RP-1664是一種具有潛在"first-in-class"特性和口服生物利用度的PLK4選擇性抑制劑，目前正在開發(fā)用于治療TRIM37擴(kuò)增型腫瘤。該化合物源于centrinone B的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，通過系統(tǒng)的基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)和藥代動力學(xué)特性改進(jìn)，最終獲得了這一具有顯著藥理學(xué)優(yōu)勢的候選藥物。與centrinone B相比，RP-1664的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)差異在于用環(huán)丙基取代了甲氧基，這一修飾顯著增強(qiáng)了分子的效力和選擇性。
臨床前研究數(shù)據(jù)表明，RP-1664展現(xiàn)出良好的PK特性、激酶組選擇性和顯著的抗腫瘤活性，特別是在TRIM37擴(kuò)增的動物腫瘤模型中。RP-1664目前已進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)階段（NCT06232408），用于評估其在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性和初步療效。
候選藥物：BMS-986238
研發(fā)機(jī)構(gòu)：百時(shí)美施貴寶
靶點(diǎn)：PD-L1
適應(yīng)癥：實(shí)體瘤
▲BMS-986238的結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
BMS-986238是百時(shí)美施貴寶在BMS-986189的基礎(chǔ)上開發(fā)的第二代大環(huán)肽類藥物，通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化成功克服了第一代藥物半衰期短的局限性。該化合物通過選擇性抑制免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-L1發(fā)揮抗腫瘤作用。為改善大環(huán)肽的PK特性，研發(fā)團(tuán)隊(duì)采用脂肪酸修飾策略，使分子能夠與血清白蛋白可逆結(jié)合，從而顯著延長體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，這一技術(shù)路線與已獲批的GLP-1受體激動劑類減肥藥物（如Wegovy和Zepbound）類似。
在分子設(shè)計(jì)過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)需要在脂肪酸與大環(huán)肽核心之間保持適當(dāng)距離以維持最佳活性。通過引入聚乙二醇（PEG）連接鏈，成功實(shí)現(xiàn)了兩個(gè)功能基團(tuán)的空間隔離。最終獲得的BMS-986238展現(xiàn)出優(yōu)異的藥物特性，包括：皮摩爾級別的PD-L1結(jié)合親和力、長半衰期，以及理想的口服生物利用度。該藥物可采用每周一次皮下注射或每日一次口服給藥方案，為臨床使用提供了靈活性。BMS-986238已于近期完成了1期臨床試驗(yàn)（NCT06568458），為后續(xù)臨床開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。
候選藥物：ALKS 2680
研發(fā)機(jī)構(gòu)：Alkermes
靶點(diǎn)：OX2R
適應(yīng)癥：發(fā)作性睡病、特發(fā)性嗜睡癥
▲ALKS 2680的結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
ALKS 2680是一種靶向食欲素2型受體（OX2R）的新型大環(huán)化合物，該受體在調(diào)節(jié)人體睡眠-覺醒周期中起關(guān)鍵作用?；趯X2R配體結(jié)合特征的研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)小分子配體通常呈現(xiàn)C形構(gòu)象。為此，研發(fā)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)了大環(huán)結(jié)構(gòu)，通過共價(jià)連接子將這種關(guān)鍵的C形構(gòu)象穩(wěn)定鎖定，從而優(yōu)化了藥物與受體的結(jié)合特性。目前，該候選藥物正在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受評估，其中包括一項(xiàng)針對1型發(fā)作性睡病患者的2期臨床試驗(yàn)（NCT06358950），旨在評估其治療這一睡眠障礙的療效和安全性。
候選藥物：IAMA-6
研發(fā)機(jī)構(gòu)：Iama Therapeutics
靶點(diǎn)：NKCC1
適應(yīng)癥：神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括自閉癥譜系障礙、唐氏綜合征和耐藥性癲癇
▲IAMA-6的結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
IAMA-6是一種新型選擇性NKCC1抑制劑，正在開發(fā)用于治療自閉癥譜系障礙、唐氏綜合征和耐藥性癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。這些疾病的共同病理特征是與NKCC1介導(dǎo)的腦內(nèi)氯離子穩(wěn)態(tài)失衡。與早期NKCC抑制劑不同，IAMA-6通過獨(dú)特的分子設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了對NKCC1的選擇性，避免了同時(shí)抑制NKCC2（一種參與利尿作用的相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）所導(dǎo)致的副作用。
該化合物的關(guān)鍵優(yōu)勢在于其良好的血腦屏障穿透能力，使其能夠在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮治療作用。IAMA-6能有效恢復(fù)腦內(nèi)氯離子平衡，且不會引起利尿等不良反應(yīng)。目前，IAMA-6已完成了1期臨床試驗(yàn)（NCT06300398），Iama公司計(jì)劃于2026年啟動2期臨床研究，進(jìn)一步評估其治療潛力。
候選藥物：ORIC-114
研發(fā)機(jī)構(gòu)：Oric Pharmaceuticals
靶點(diǎn)：EGFR和HER2基因20號外顯子插入突變
適應(yīng)癥：攜帶EGFR或HER2基因20號外顯子插入突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）
▲ORIC-114的結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
攜帶EGFR或HER2基因20號外顯子插入突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，在疾病進(jìn)展過程中常發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。然而，現(xiàn)有針對這類突變的靶向藥物普遍存在血腦屏障穿透能力不足的局限性。ORIC-114是一種新型高選擇性、不可逆的EGFR/HER2外顯子20插入突變抑制劑，通過特異性與突變蛋白形成共價(jià)結(jié)合，展現(xiàn)出獨(dú)特的治療優(yōu)勢。
臨床前研究表明，ORIC-114不僅具有優(yōu)異的血腦屏障穿透能力，還對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（包括攜帶非典型EGFR突變的腫瘤）表現(xiàn)出顯著抗腫瘤活性。在每日口服給藥的NSCLC模型中，該藥物可誘導(dǎo)腫瘤消退。ORIC-114目前正在開展1/2期臨床試驗(yàn)（NCT05315700）以進(jìn)一步評估其療效和安全性。
在1b期臨床試驗(yàn)中，ORIC-114已展現(xiàn)出令人振奮的臨床活性。其中一位晚期癌癥女性患者的治療經(jīng)歷尤為突出：在接受一輪ORIC-114治療后，其四個(gè)腦部轉(zhuǎn)移灶完全消失；經(jīng)過兩輪治療后，肺部原發(fā)腫瘤也出現(xiàn)明顯緩解。
候選藥物：AZD2389
研發(fā)機(jī)構(gòu)：阿斯利康（AstraZeneca）
靶點(diǎn)：成纖維細(xì)胞激活蛋白（FAP）
適應(yīng)癥：代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）
▲AZD2389的結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
MASH是一種以肝臟脂肪異常蓄積為特征的慢性肝病，可進(jìn)展為肝纖維化，甚至肝硬化或肝癌，嚴(yán)重威脅患者生命。研究表明，F(xiàn)AP在肝纖維化進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可能促進(jìn)疾病惡化。AZD2389是一種新型FAP抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)中的腈基團(tuán)可與FAP蛋白形成共價(jià)結(jié)合，從而高效抑制其活性。該藥物的研發(fā)源于對噻唑烷類化合物的優(yōu)化篩選，并借助人工智能技術(shù)加速了候選分子的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化。
臨床前研究結(jié)果顯示，在非人靈長類動物模型中，AZD2389可顯著改善組織學(xué)纖維化程度，且耐受性良好。基于這些積極數(shù)據(jù)，AZD2389目前正在肝纖維化及代償性肝硬化患者中進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)（NCT06750276），以進(jìn)一步評估其療效與安全性。
候選藥物：PF-07853578
研發(fā)機(jī)構(gòu)：輝瑞（Pfizer）
靶點(diǎn)：PNPLA3 I148M突變體
適應(yīng)癥：代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝
▲PF-07853578的結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
PNPLA3 I148M突變與肝臟脂肪堆積、炎癥、纖維化及肝癌風(fēng)險(xiǎn)顯著升高相關(guān)。研究表明，該突變會損害PNPLA3酶的正常功能，抑制肝臟脂質(zhì)分解代謝，從而促進(jìn)脂肪肝及相關(guān)肝病的進(jìn)展。
PF-07853578是一種靶向PNPLA3 I148M突變體的小分子共價(jià)抑制劑。其分子中的氨基甲酸酯基團(tuán)可特異性結(jié)合PNPLA3 I148M的催化絲氨酸殘基，形成共價(jià)鍵，促使突變蛋白從脂滴中清除，并進(jìn)一步通過蛋白酶體途徑降解致病蛋白。目前，PF-07853578已完成了1期臨床試驗(yàn)（NCT05890105）。若后續(xù)開發(fā)進(jìn)展順利，該藥物有望成為全球首個(gè)針對PNPLA3 I148M突變體的小分子療法。
候選藥物：CK-4021586
研發(fā)機(jī)構(gòu)：Cytokinetics
靶點(diǎn)：心肌纖維ATP酶
適應(yīng)癥：射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF）
▲CK-4021586的結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
CK-4021586是一種靶向心肌肌球蛋白ATP酶的創(chuàng)新小分子藥物，該化合物的分子結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)獨(dú)特的氮雜環(huán)丁烷甲醛基團(tuán)，通過選擇性地結(jié)合肌球蛋白的調(diào)節(jié)輕鏈，調(diào)節(jié)心臟收縮能力繼而改善左心室舒張功能——這是HFpEF的核心病理生理特征，表現(xiàn)為心室舒張期主動松弛障礙。該藥物目前正在進(jìn)行1/2期臨床試驗(yàn)（NCT06793371），旨在評估其在HFpEF患者中的安全性、藥代動力學(xué)特征及初步療效。
候選藥物：BAY 3389934
研發(fā)機(jī)構(gòu)：拜耳（Bayer）
靶點(diǎn)：凝血因子IIa（FIIa）和凝血因子Xa（FXa）
適應(yīng)癥：敗血癥引起的凝血功能障礙
▲BAY 3389934的結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
敗血癥引發(fā)的凝血功能障礙是一種危及生命的并發(fā)癥，這類患者往往臨床預(yù)后不佳。BAY 3389934是一種靜脈注射用短效FIIa/FXa雙因子抑制劑，其分子設(shè)計(jì)采用代謝不穩(wěn)定的酯結(jié)構(gòu)，可實(shí)現(xiàn)快速清除。這一特性使得其在重癥監(jiān)護(hù)環(huán)境下能夠精確調(diào)控抗凝強(qiáng)度，為敗血癥相關(guān)凝血病的治療提供了更安全的干預(yù)手段。BAY 3389934目前已進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)階段（NCT06854640），以評估藥物的安全性、確定最佳給藥劑量，并初步探索其對敗血癥相關(guān)凝血病患者的治療效果，為后續(xù)臨床開發(fā)奠定基礎(chǔ)。
隨著2025年美國化學(xué)學(xué)會春季會議的圓滿落幕，這12款創(chuàng)新小分子藥物的公開亮相，彰顯了業(yè)界在多個(gè)治療領(lǐng)域持續(xù)探索創(chuàng)新突破的努力。我們期待這些候選藥物能夠在后續(xù)研究中展現(xiàn)出良好的臨床潛力，為患者帶來更多治療選擇。
參考資料：
[1] 12 drug candidates debut in San Diego. Retrieved April 8, 2025, from https://cen.acs.org/acs-news/acs-meeting-news/12-drug-candidates-debut-San/103/web/2025/03
[2] ACS Spring 2025 First Time Disclosures. Retrieved April 8, 2025, from https://drughunter.com/articles/acs-spring-2025-first-time-disclosures?utm_source=Drug+Hunter&utm_campaign=c08906648e-EMAIL_CAMPAIGN_2023_03_14_02_52_MOTMJAN24_COPY_01&utm_medium=email&utm_term=0_-e31d28fdc0-443947248
免責(zé)聲明： 藥明康德團(tuán)隊(duì)專注介紹全球生物醫(yī)藥健康研究進(jìn)展。 本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點(diǎn)。 本文也不是治療方案推薦。 如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。
熱門跟貼