▎藥明康德團(tuán)隊(duì)編輯
編者按：稀薄的氧氣會(huì)讓我們出現(xiàn)頭暈、心悸、惡心等危險(xiǎn)的癥狀。但對(duì)于Leigh綜合征等線粒體疾病患者，低氧環(huán)境卻能緩解多種疾病癥狀的發(fā)展、延長(zhǎng)患者壽命。因此，如何在日常環(huán)境中安全可控地模擬出同樣的低氧環(huán)境效果，對(duì)于線粒體疾病治療有著重要意義。
在一項(xiàng)近期的《細(xì)胞》（
Cell）研究中，加州大學(xué)舊金山分校Isha Jain博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)取得了開創(chuàng)性的突破，他們發(fā)現(xiàn)一種名為HypoxyStat的小分子通過調(diào)節(jié)血紅蛋白氧親和力模擬低氧效應(yīng)，在Leigh綜合征小鼠模型中逆轉(zhuǎn)癥狀并將壽命延長(zhǎng)3-4倍。在該研究中，藥明康德為研究團(tuán)隊(duì)提供了HypoxyStat分子的合成服務(wù)。
一旦突然進(jìn)入氧氣稀薄的環(huán)境，我們可能會(huì)因?yàn)槿毖醵^暈、心悸、惡心，甚至發(fā)生有致命危險(xiǎn)的肺水腫、腦水腫。但對(duì)于有些人來說，這樣的低氧環(huán)境卻是能救命的，比如線粒體疾病的患者。
線粒體幾乎存在于所有細(xì)胞類型中，是細(xì)胞利用氧氣產(chǎn)生能量的重要場(chǎng)所。和細(xì)胞內(nèi)的其他細(xì)胞器不同，線粒體擁有自己的遺傳物質(zhì)，所編碼的基因出現(xiàn)突變，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病。例如，Leigh綜合征是最為人熟知的一種遺傳性線粒體疾病。由于線粒體不能有效工作，氧氣得不到充分利用便會(huì)積聚在組織內(nèi)，而過高的氧濃度會(huì)迅速傷害并殺死細(xì)胞。
圖片來源：123RF
大多數(shù)Leigh綜合征患者在嬰幼兒階段就會(huì)發(fā)病，早期癥狀包括吸吮能力差、食欲不振、發(fā)育遲緩等，往往未及成年便早早離世。但科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，低氧環(huán)境可以挽救Leigh綜合征患者的生命。2016年，一項(xiàng)發(fā)表在《科學(xué)》上的研究通過敲除小鼠的
Ndufs4基因構(gòu)建了模擬人類Leigh綜合征的小鼠模型，并證明長(zhǎng)期暴露在低氧環(huán)境中可以緩解多種疾病癥狀的發(fā)展，并顯著延長(zhǎng)其壽命。
實(shí)驗(yàn)中，研究者給小鼠提供了低氧氣含量的空氣用于呼吸。在這種情況下，吸入肺部并進(jìn)入器官的氧氣減少，讓有缺陷的線粒體避免負(fù)擔(dān)過重，不會(huì)聚積多余氧氣，細(xì)胞內(nèi)達(dá)到了氧氣的供需平衡，從而起到治療效果。后續(xù)的研究和臨床試驗(yàn)表明，這類低氧療法不僅適合Leigh綜合征，也可用于其他類似的線粒體疾病或更常見的線粒體障礙。
盡管如此，對(duì)于線粒體疾病的患者來說，讓每個(gè)人都處于低氧空氣中顯然不現(xiàn)實(shí)。那么，有沒有可能設(shè)計(jì)出某種藥物，在非低氧空氣的日常環(huán)境中，以安全可控的方式模擬出同樣的低氧環(huán)境效果呢？
時(shí)隔數(shù)年，上述《科學(xué)》論文的第一作者Isha Jain博士，如今已在加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）格拉斯通研究所（Gladstone Institutes）建立實(shí)驗(yàn)室，她帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)將這種設(shè)想變成了現(xiàn)實(shí)。
根據(jù)研究團(tuán)隊(duì)新近發(fā)表在《細(xì)胞》上的論文，他們找到了一種名為HypoxyStat的小分子，能夠改變血紅蛋白與氧氣的結(jié)合能力，從而復(fù)制低氧療法對(duì)細(xì)胞的影響。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
HypoxyStat最初設(shè)計(jì)用于治療另一類疾病——鐮狀細(xì)胞貧血癥（sickle cell anemia）。這種疾病的患者體內(nèi)，血液內(nèi)的紅細(xì)胞因?yàn)榛蛲蛔兌鴱恼５膱A盤狀變成了狹長(zhǎng)的鐮刀樣，成年后產(chǎn)生的血紅蛋白無法行使攜帶氧氣的功能。而HypoxyStat與血紅蛋白結(jié)合后，可以加強(qiáng)血紅蛋白與氧氣的結(jié)合，使攜帶含氧血紅蛋白的紅細(xì)胞減輕臨床并發(fā)癥。
乍聽起來，HypoxyStat的這種作用似乎與線粒體疾病的低氧療法背道而馳，但研究者基于血紅蛋白結(jié)合氧氣的特性及其向組織輸送氧氣的流程敏銳地意識(shí)到，加強(qiáng)血紅蛋白與氧氣的結(jié)合，其實(shí)可以減少血紅蛋白在組織內(nèi)的“卸載”能力，讓實(shí)際上輸送到組織的氧氣水平降低。
根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)以及分子結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步分析，研究者還發(fā)現(xiàn)，比起其他更常用于鐮狀細(xì)胞貧血癥的同類分子，HypoxyStat的特性更能滿足低氧療法的需求。論文指出，HypoxyStat導(dǎo)致的組織缺氧與吸入氧含量11%的空氣相當(dāng)。
▲根據(jù)血紅蛋白與氧氣的解離曲線，利用HypoxyStat增加氧結(jié)合親和力，可以誘導(dǎo)組織低氧（圖片來源：參考資料[1]）
隨后在模擬Leigh綜合征的
Ndufs4基因敲除小鼠身上，研究人員驗(yàn)證了HypoxyStat的治療效果。小鼠剛剛開始出現(xiàn)癥狀的幼年階段，研究人員給小鼠口服HypoxyStat。結(jié)果顯示，經(jīng)過每日口服藥物治療的Leigh綜合征小鼠，可以預(yù)防和逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病變，體溫恢復(fù)正常，腦損傷、肌肉無力和協(xié)調(diào)性差等表現(xiàn)都得到了明顯改善，而且壽命比未經(jīng)治療的小鼠延長(zhǎng)了3~4倍。
不僅如此，即使在較晚階段開始服藥，也就是小鼠已經(jīng)出現(xiàn)廣泛的腦損傷、行為受損和長(zhǎng)期低體溫等癥狀后，HypoxyStat也可以幫助基因敲除小鼠逆轉(zhuǎn)神經(jīng)和肌肉方面的癥狀。研究者概括說，“這種藥物不僅阻止了疾病的進(jìn)展，實(shí)際上還逆轉(zhuǎn)了疾病”。
▲HypoxyStat改善Leigh綜合征小鼠模型的生存率和神經(jīng)病理學(xué)（圖片來源：參考資料[1]）
接下來，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃探索第二代版本的HypoxyStat，并在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中進(jìn)行更廣泛的毒理學(xué)和長(zhǎng)期安全性研究，經(jīng)過全面優(yōu)化后實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。
在論文的最后，研究作者強(qiáng)調(diào)，雖然這項(xiàng)研究側(cè)重于遺傳性線粒體疾病Leigh綜合征，但HypoxyStat作為一種小分子形式的缺氧療法，其基本原理還可以擴(kuò)展到其他線粒體疾病，以及受益于缺氧治療的更常見疾病。
參考資料：
[1] Skyler Y. Blume et al., HypoxyStat, a small-molecule form of hypoxia therapy that increases oxygen-hemoglobin affinity. Cell (2025) Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.029
[2] Isha H. Jain et al., Hypoxia as a therapy for mitochondrial disease. Science (2016) Doi: 10.1126/science.aad9642
本文來自藥明康德團(tuán)隊(duì)，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，謝絕轉(zhuǎn)載到其他平臺(tái)。如有開設(shè)白名單需求，請(qǐng)?jiān)凇皩W(xué)術(shù)經(jīng)緯”公眾號(hào)主頁(yè)回復(fù)“轉(zhuǎn)載”獲取轉(zhuǎn)載須知。其他合作需求，請(qǐng)聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。
免責(zé)聲明：藥明康德團(tuán)隊(duì)專注介紹全球生物醫(yī)藥健康研究進(jìn)展。本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。
熱門跟貼