難治性抑郁癥的藥物治療策略包括增加抗抑郁藥劑量、更換抗 鋰鹽與非典型抗精神病藥（包括喹硫平）的增效治療均顯示有效，并被臨床指南推薦。然而，直接比較兩者的研究稀缺，導(dǎo)致臨床決策缺乏證據(jù)支持。 兩項(xiàng)研究對比了鋰鹽與喹硫平對至少一種抗抑郁藥應(yīng)答不佳的重度抑郁患者的療效：一項(xiàng)為期8周的開放標(biāo)簽試驗(yàn)顯示喹硫平在14天后癥狀改善更顯著；另一項(xiàng)更大規(guī)模研究顯示喹硫平在6周內(nèi)非劣效于鋰鹽，但組間差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。值得注意的是，兩項(xiàng)試驗(yàn)均缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)，而難治性抑郁癥多為慢性波動病程，長期療效評估至關(guān)重要。 方法 本研究為在英國六家國民保健服務(wù)（NHS）機(jī)構(gòu)開展的實(shí)用、開放標(biāo)簽、平行組、隨機(jī)對照優(yōu)效性試驗(yàn)。入組標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≥18歲、符合DSM-5重度抑郁發(fā)作診斷、17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表評分≥14且對≥2種足量足療程抗抑郁藥應(yīng)答不足。排除雙相障礙或當(dāng)前精神病患者。采用分層區(qū)組隨機(jī)化（區(qū)組大小隨機(jī)變化），按中心、抑郁嚴(yán)重程度和難治性程度分層，將受試者1:1分配至鋰鹽或喹硫平組。隨機(jī)化后按標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行用藥前安全評估。 雙主要結(jié)局為：12個月內(nèi)抑郁癥狀嚴(yán)重程度（采用抑郁癥狀快速自評量表QIDS-SR每周評估）和全因治療終止時間。經(jīng)濟(jì)分析從NHS/個人社會服務(wù)視角及社會視角比較兩組的成本效益。主要分析采用意向治療人群（包括所有隨機(jī)化受試者）。研究全程納入患者體驗(yàn)視角，試驗(yàn)注冊號ISRCTN16387615。 結(jié)果 2016年12月5日至2021年7月26日，212名受試者（男性46%，女性54%）被隨機(jī)分配至喹硫平組（n=107）或鋰鹽組（n=105）。平均年齡42.4歲（SD 14.0），89%為白人。 結(jié)果顯示：
癥狀改善：喹硫平組抑郁癥狀總體負(fù)擔(dān)顯著低于鋰鹽組（組間差異曲線下面積-68.36 [95%CI -129.95至-6.76]; p=0.0296）。
治療持續(xù)性：兩組治療終止時間無顯著差異。
成本效益：從NHS/社會服務(wù)及社會視角，喹硫平更具成本效益。
安全性：共記錄32例嚴(yán)重不良事件（鋰鹽組1例可能與藥物相關(guān)），最常見為過量（喹硫平組3%發(fā)生7次事件，鋰鹽組3%發(fā)生5次事件）。
意向治療人群中觀察到和預(yù)測的每周QIDS-SR分?jǐn)?shù)
鋰鹽和喹硫平治療終止時間
本研究首次在真實(shí)臨床實(shí)踐中系統(tǒng)比較喹硫平與鋰鹽12個月的長期療效。盡管兩組治療終止時間無差異，但喹硫平在抑郁癥狀緩解（QIDS-SR評分）和功能改善（第52周）方面表現(xiàn)更優(yōu)，且優(yōu)勢隨時間推移逐漸顯現(xiàn)。這一結(jié)果拓展了既往短期非劣效性結(jié)論，提示長期治療中的優(yōu)效性。
值得注意的是，本研究應(yīng)答率低于Bauer等的研究，可能與入組人群差異有關(guān)：本研究要求≥2種抗抑郁藥治療失?。?0%受試者≥3次失敗），更接近真實(shí)世界難治人群特征。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的"實(shí)用性"（模擬真實(shí)臨床決策流程）導(dǎo)致部分受試者未實(shí)際啟用分配藥物，這雖降低應(yīng)答率，但提高了結(jié)果的外推性。
經(jīng)濟(jì)分析顯示，即便考慮COVID-19疫情影響及不同成本假設(shè)，喹硫平的成本效益優(yōu)勢仍穩(wěn)健。盡管2023年研究提示艾司氯胺酮鼻噴霧劑可能優(yōu)于緩釋喹硫平，但其復(fù)雜的給藥流程（需每周兩次臨床監(jiān)護(hù)）推高成本，導(dǎo)致英國NICE指南暫未推薦。相比之下，喹硫平作為資源集約度低、易推廣的方案，基于本研究證據(jù)更具現(xiàn)實(shí)可行性。
臨床啟示
盡管指南推薦增效治療，但實(shí)際接受率低，主要受限于?？品?wù)可及性。建議通過初級保健精神服務(wù)擴(kuò)展及基層醫(yī)師培訓(xùn)提升治療可及性。
需注意：鋰鹽在降低自殺風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)防復(fù)發(fā)方面證據(jù)充分，且對特定癥狀（如睡眠、食欲）可能具差異化效應(yīng)。未來研究需探索療效預(yù)測因子，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化治療方案選擇。
結(jié)論
在常規(guī)臨床實(shí)踐中，喹硫平增效治療在12個月內(nèi)展現(xiàn)出優(yōu)于鋰鹽的癥狀緩解與成本效益優(yōu)勢，為NHS治療推薦提供重要依據(jù)。但鋰鹽仍是部分患者的有效選擇，臨床決策需綜合癥狀特征與個體化因素。
參考文獻(xiàn)
Cleare, Anthony JRucker, James et al.Clinical and cost-effectiveness of lithium versus quetiapine augmentation for treatment-resistant depression: a pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial in the UK. The Lancet Psychiatry, Volume 12, Issue 4, 276 - 288
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