編者按：今日，禮來(lái)公司（Eli Lilly and Company）公布了其在研口服小分子胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑orforglipron的首個(gè)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，該藥物在血糖控制、體重管理及安全性方面展現(xiàn)出與注射型GLP-1藥物相當(dāng)?shù)寞熜А＞唧w而言，orforglipron可在不同劑量下將2型糖尿病成人患者的糖化血紅蛋白（A1C）平均降低1.3至1.6個(gè)百分點(diǎn)；在最高劑量組中，患者平均體重減輕達(dá)16.0磅（7.9%）。根據(jù)新聞稿，orforglipron是首個(gè)完成3期臨床試驗(yàn)的口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，標(biāo)志著GLP-1藥物開(kāi)發(fā)的又一重要突破。在近年來(lái)蓬勃發(fā)展的GLP-1藥物研發(fā)熱潮中，藥明康德為多個(gè)候選藥物提供一體化研發(fā)支持，加速創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化。今年摩根大通醫(yī)療健康大會(huì)的報(bào)告指出，藥明康德賦能的臨床階段GLP-1項(xiàng)目已從13個(gè)增至20個(gè)，其中包括9個(gè)多肽類藥物和11個(gè)小分子藥物，積極推動(dòng)新一代GLP-1療法更快惠及全球患者。今天這篇文章里，我們也將分享orforglipron的最新臨床結(jié)果。
Orforglipron是一種在研、每日一次的小分子（非肽類）口服GLP-1受體激動(dòng)劑，可在全天任何時(shí)間服用，無(wú)需飲食或飲水方面的限制。Orforglipron 由中外制藥株式會(huì)社（ Chugai Pharmaceutical ）發(fā)現(xiàn)，并于 2018 年授權(quán)給禮來(lái)公司。中外與禮來(lái)聯(lián)合發(fā)表了該分子的前期藥理學(xué)研究數(shù)據(jù)。
ACHIEVE-1研究是一項(xiàng)為期40周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床3期試驗(yàn)，旨在評(píng)估orforglipron單藥治療（3 mg、12 mg和36 mg）相較于安慰劑，在2型糖尿病患者中（這些患者僅通過(guò)飲食和運(yùn)動(dòng)控制血糖效果不佳）所展現(xiàn)的療效與安全性。該試驗(yàn)共入組559名受試者，并以1：1：1：1的比例將其隨機(jī)分配至3 mg、12 mg或36 mg劑量的orforglipron組，或安慰劑組。
分析顯示，在第40周時(shí)，orforglipron達(dá)到主要終點(diǎn)，即相較安慰劑顯著降低糖化血紅蛋白水平，平均從基線的8.0個(gè)百分點(diǎn)下降了1.3至1.6個(gè)百分點(diǎn)（采用療效估計(jì)量分析）。在關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面，超過(guò)65%的患者在使用最高劑量orforglipron后，其A1C降至≤6.5個(gè)百分點(diǎn)，低于美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）定義的糖尿病診斷閾值。此外，在另一關(guān)鍵次要終點(diǎn)中，接受最高劑量orforglipron治療的患者平均體重減輕16.0磅（7.9%），且患者在研究結(jié)束時(shí)尚未達(dá)到體重減輕平臺(tái)期。
▲ACHIEVE-1臨床3期試驗(yàn)結(jié)果摘要（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
根據(jù)治療方案估計(jì)量分析，所有劑量的orforglipron均顯著降低患者的A1C水平。在體重變化的關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面，12 mg和36 mg劑量也帶來(lái)了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的減重效果。
A1C降低幅度：1.2%（3 mg）、1.5%（12 mg）、1.5%（36 mg）、0.4%（安慰劑）
體重減輕百分比：4.5%（3 mg）、5.8%（12 mg）、7.6%（36 mg）、1.7%（安慰劑）
體重減輕數(shù)值：4.2公斤（9.3磅；3 mg）、5.2公斤（11.5磅；12 mg）、7.2公斤（15.8磅；36 mg）、1.5公斤（3.4磅；安慰劑）
在ACHIEVE-1研究中，orforglipron的整體安全性特征與GLP-1類藥物的既有安全性一致。最常見(jiàn)的不良事件與胃腸道相關(guān)，且大多為輕度至中度。Orforglipron組（3 mg、12 mg和36 mg）的常見(jiàn)不良事件包括：腹瀉（19%、21%、26%，對(duì)比安慰劑9%）、惡心（13%、18%、16%，對(duì)比安慰劑2%）、消化不良（10%、20%、15%，對(duì)比安慰劑7%）、便秘（8%、17%、14%，對(duì)比安慰劑4%）和嘔吐（5%、7%、14%，對(duì)比安慰劑1%）。因不良事件導(dǎo)致的治療中斷的比例分別為6%（3 mg）、4%（12 mg）、8%（36 mg），對(duì)比安慰劑為1%。未觀察到肝臟安全性信號(hào)。
禮來(lái)公司董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官David Ricks先生在新聞稿中表示，orforglipron作為一款每日一次、服用便捷的口服藥物，有望為全球患者提供新的治療選擇；一旦獲批，也將具備規(guī)?；a(chǎn)與上市的能力。禮來(lái)公司表示，預(yù)計(jì)將在今年年底前向全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交orforglipron用于體重管理的上市申請(qǐng)，而針對(duì)2型糖尿病治療的監(jiān)管申請(qǐng)則預(yù)計(jì)在2026年進(jìn)行。
圖片來(lái)源：123RF
目前，禮來(lái)正推進(jìn)orforglipron的3期臨床研究，用于治療2型糖尿病以及治療患有與體重相關(guān)疾病的超重或肥胖成人的體重管理。同時(shí)，該藥也正在被評(píng)估用于治療伴有肥胖的成人阻塞性睡眠呼吸暫停和高血壓。其中，orforglipron的ACHIEVE全球3期臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目共納入超過(guò)6000名2型糖尿病患者，涵蓋五項(xiàng)全球注冊(cè)性試驗(yàn)。該項(xiàng)目于2023年啟動(dòng)，相關(guān)結(jié)果預(yù)計(jì)將于今年及2026年陸續(xù)公布。
GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)模擬天然GLP-1的作用，幫助調(diào)節(jié)2型糖尿病患者的血糖水平。相比天然激素，這類藥物具有更長(zhǎng)的作用時(shí)間，可實(shí)現(xiàn)全天持續(xù)控糖。多年來(lái)，GLP-1激動(dòng)劑不僅在改善血糖控制方面表現(xiàn)優(yōu)異，還在降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和促進(jìn)體重減輕方面展現(xiàn)出顯著療效。2023年，知名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》將GLP-1激動(dòng)劑評(píng)為“年度科學(xué)突破”（Science’s 2023 Breakthrough of the Year），這一評(píng)選凸顯了其在肥胖治療和公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重要意義。
隨著今日禮來(lái)口服小分子GLP-1激動(dòng)劑orforglipron公布3期臨床的積極結(jié)果，業(yè)界對(duì)該領(lǐng)域的發(fā)展前景更加期待。未來(lái)，我們希望看到更多兼具療效與便利性的創(chuàng)新藥物問(wèn)世，造福全球眾多代謝類疾病患者。
參考資料：
[1] Lilly's oral GLP-1, orforglipron, demonstrated statistically significant efficacy results and a safety profile consistent with injectable GLP-1 medicines in successful Phase 3 trial. Retrieved April 17, 2025 from https://www.prnewswire.com/news-releases/lillys-oral-glp-1-orforglipron-demonstrated-statistically-significant-efficacy-results-and-a-safety-profile-consistent-with-injectable-glp-1-medicines-in-successful-phase-3-trial-302430985.html
免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。
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