《柳葉刀·公共衛(wèi)生》雜志2024年發(fā)表的一項(xiàng)建模研究結(jié)果為女性的長(zhǎng)壽優(yōu)勢(shì)提供了新論據(jù)。這項(xiàng)覆蓋中國(guó)人群的前瞻性研究預(yù)測(cè)，到2035年，我國(guó)人均預(yù)期壽命有望增長(zhǎng)到81.3歲，其中女性平均為85.1歲，男性為78.1歲。
其實(shí)，男性和女性不僅在人均預(yù)期壽命上存在差異，在免疫系統(tǒng)上也有較大的不同。
免疫系統(tǒng)的性別差異是最近五到十年間新涌現(xiàn)出的一個(gè)研究領(lǐng)域。研究發(fā)現(xiàn)，整體來(lái)看，女性的免疫系統(tǒng)的能力高于男性。比如，根據(jù)《免疫》、《自然》發(fā)布的研究：男性感染新冠病毒后比女性更容易出現(xiàn)重癥，并且死亡風(fēng)險(xiǎn)更高；男性死于惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)比女性高近兩倍。
但硬幣也有另一面。女性會(huì)更容易患炎癥性疾病及自身免疫疾病，比如紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺疾病。
可以說(shuō)，將性別因素納入腫瘤藥物研發(fā)和治療是醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然趨勢(shì)，也是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的重要基礎(chǔ)。
我們將在本篇行研針對(duì)免疫系統(tǒng)的性別差異，詳細(xì)探討以下幾個(gè)話題：
為什么免疫系統(tǒng)的性別差異是一門(mén)“新學(xué)”？
女 vs. 男，免疫系統(tǒng)到底哪家強(qiáng)？
為什么會(huì)出現(xiàn)這種性別差異？
男女在免疫系統(tǒng)上的差異，最終會(huì)給身體帶來(lái)什么樣的影響？
為什么說(shuō)精準(zhǔn)治療需要考慮性別差異？
希望能帶來(lái)不一樣的角度和思考。如果你是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)業(yè)者或者從業(yè)者，歡迎聯(lián)系本文作者峰瑞資本合伙人王蕾（lei@freesvc.com）。
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為什么免疫系統(tǒng)的性別差異
是一門(mén)“新學(xué)”？
免疫性別差異的相關(guān)研究之所以起步晚，有特殊的歷史原因。
最直接的因素在于，從20世紀(jì)70年代末至90年代，美國(guó)生物醫(yī)藥研究的受試者均以男性為主。
最初，美國(guó)的臨床試驗(yàn)是男女皆可參加。然而，上世紀(jì)60年代，一種能幫助孕婦抑制妊娠反應(yīng)的藥物“沙利度胺”被發(fā)現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形。
雖然當(dāng)時(shí)該藥物尚未獲得FDA批準(zhǔn)，還不能正式在美上市，然而已有不少藥物以臨床試驗(yàn)的名義流入美國(guó)市場(chǎng)。丑聞曝光后，該藥物被緊急叫停，可仍導(dǎo)致美國(guó)有17名“海豹肢癥”胎兒出生，這些胎兒四肢不全，短如海豹一樣，存活率低。
該事件后，美國(guó)頒布了《科夫沃-哈里斯修正案》，明確規(guī)定任何藥物的臨床試驗(yàn)都必須經(jīng)過(guò)FDA同意才能開(kāi)展。1977年，美國(guó)FDA進(jìn)一步出臺(tái)了《藥物臨床評(píng)價(jià)中的一般注意事項(xiàng)》，嚴(yán)禁育齡期婦女參加I期和II期臨床試驗(yàn)。由于育齡期婦女年齡覆蓋15到49歲，這就使得從1977年直至90年代，美國(guó)生物醫(yī)藥研究的受試者均以男性為主。
雖然監(jiān)管部門(mén)起意是為了保護(hù)女性，減少臨床試驗(yàn)對(duì)生育健康的影響，但這又導(dǎo)致了新的問(wèn)題。由于這十余年來(lái)極少有女性參與臨床試驗(yàn)，很多藥物（包括一些免疫或腫瘤相關(guān)的藥物）因?yàn)閷?duì)男性受試者有效而被FDA批準(zhǔn)上市，可一旦用到女性身上，就可能引發(fā)副作用甚至致死。
在此背景下，1993年7月，美國(guó)FDA又發(fā)布了藥物臨床試驗(yàn)中性別差異研究指導(dǎo)原則，重新將女性納入到藥物研發(fā)領(lǐng)域，為兩種性別各自的臨床數(shù)據(jù)分析、不同性別間潛在的藥代動(dòng)力學(xué)差異的評(píng)價(jià)，以及針對(duì)女性額外開(kāi)展的研究提供了指導(dǎo)。
雖然女性能參與臨床試驗(yàn)了，但在臨床應(yīng)用前的醫(yī)學(xué)試驗(yàn)階段，性別偏見(jiàn)同樣被長(zhǎng)期忽視。
長(zhǎng)久以來(lái)，科研人員動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究對(duì)象大多是雄性，神經(jīng)學(xué)科研究領(lǐng)域表現(xiàn)最為突出。除了錯(cuò)誤地認(rèn)為雌性荷爾蒙會(huì)平添一些復(fù)雜因素，也因?yàn)榇菩詣?dòng)物的生殖周期被認(rèn)為可能會(huì)對(duì)后期實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生影響，故而許多研究人員會(huì)選擇雄性動(dòng)物做實(shí)驗(yàn)以期帶來(lái)更穩(wěn)定的結(jié)果。
由于大多數(shù)常見(jiàn)疾病在流行率、病程、嚴(yán)重程度和藥物反應(yīng)方面均表現(xiàn)出性別差異，從實(shí)驗(yàn)室到臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)的嚴(yán)重性別偏向當(dāng)然亟待改變。2014年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）就提出要將性別作為一個(gè)生物變量，要求其所資助的研究使用同等數(shù)量的雌性動(dòng)物和雄性動(dòng)物，并將試驗(yàn)結(jié)果按性別分析。
綜上，由于女性在臨床研究中長(zhǎng)期代表性缺失，有關(guān)免疫系統(tǒng)性別差異的研究也自然起步較晚。
女性vs.男性，免疫系統(tǒng)到底哪家強(qiáng)？
那么，女VS男，免疫系統(tǒng)到底哪家強(qiáng)？
整體來(lái)看，女性的免疫系統(tǒng)的能力是高于男性的。
先列舉幾個(gè)事實(shí)，根據(jù)《免疫》《自然》發(fā)布的研究：
男性感染新冠病毒后比女性更容易出現(xiàn)重癥，并且死亡風(fēng)險(xiǎn)更高；
女性在HIV急性感染時(shí)，其血液中病毒RNA載量會(huì)比男性少40%；
女性接種一半劑量的滅活流感疫苗，即可產(chǎn)生與接種全劑量疫苗的男性體內(nèi)濃度相同的抗體；
男性死于惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)比女性高近兩倍。
但硬幣也有另一面。
大部分的自身免疫性疾病發(fā)生在女性身上。自身免疫性疾病是一種免疫系統(tǒng)攻擊自身組織的疾病，包含風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、硬皮病、紅斑狼瘡、干燥綜合征等。
總之，女性比男性具有更強(qiáng)的先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。這使得女性可以比男性更快地清除病原體，形成更強(qiáng)的疫苗效力，但也導(dǎo)致女性更容易患炎癥性疾病及自身免疫疾病。
為什么會(huì)出現(xiàn)這種性別差異？
如果從原理上解釋?zhuān)鶕?jù)加州大學(xué)河濱分校（UCR）學(xué)者AM Stoehr、H Kokko在《行為生態(tài)學(xué)》發(fā)布的研究，一種可能性是，免疫系統(tǒng)的運(yùn)轉(zhuǎn)需要耗費(fèi)大量的能量和資源，男性在進(jìn)化過(guò)程中可能優(yōu)先通過(guò)削弱免疫系統(tǒng)，來(lái)?yè)Q取更強(qiáng)的繁殖能力。
接下來(lái)，我們來(lái)詳細(xì)闡述下免疫性別差異的產(chǎn)生機(jī)制。值得注意的是，這里我們主要探討的是生理性別（sex），生理性別常被劃分為女性、男性或雙性人。
這種劃分主要基于三個(gè)方面：
性染色體（例如，46XX或46XY）
性腺（例如，卵巢或睪丸）
性腺激素（例如，雌激素或雄激素）
由于性染色體、性腺、性腺激素的不同，免疫系統(tǒng)會(huì)表現(xiàn)出巨大差異。
一、性染色體的差異——女性免疫系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)的重要來(lái)源
我們先來(lái)看性染色體如何影響免疫系統(tǒng)。
人類(lèi)有X和Y兩種性染色體。女性的性染色體是XX，兩條X染色體分別繼承自父母的精子和卵子。男性的性染色體是XY，X染色體來(lái)自母親，Y染色體來(lái)自父親。X染色體包含1000多個(gè)基因，而較短的Y染色體中僅包含45-75個(gè)基因。
女性有兩條X染色體，為了避免基因被過(guò)度表達(dá)，女性在胚胎發(fā)育過(guò)程中會(huì)主動(dòng)關(guān)閉其中一條X染色體。這個(gè)過(guò)程中，有少數(shù)基因成為了“漏網(wǎng)之魚(yú)”。對(duì)于女性來(lái)說(shuō)，與免疫系統(tǒng)有關(guān)的基因，有了更多被表達(dá)的機(jī)會(huì)。因此，女性的免疫系統(tǒng)可能天然比男性要強(qiáng)。
二、性激素的差異：免疫反應(yīng)的有效調(diào)節(jié)劑
性激素對(duì)免疫系統(tǒng)具有重要的調(diào)節(jié)作用。免疫細(xì)胞具有性激素受體，可以直接對(duì)性激素作出反應(yīng)。
女性的性激素主要包括雌激素和孕激素。男性的性激素則是雄激素。
雌激素有增強(qiáng)免疫反應(yīng)的能力，它能夠促進(jìn)抗體生成和免疫細(xì)胞活性，如增強(qiáng)B細(xì)胞（一種在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用的白細(xì)胞）和T細(xì)胞（能主動(dòng)抵御和消滅受感染的細(xì)胞）的增殖和分化，同時(shí)也能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的平衡，促進(jìn)抗炎因子的釋放并抑制促炎因子。
這種抗炎作用對(duì)于減輕慢性炎癥和免疫相關(guān)疾病有積極意義。
女性之所以在月經(jīng)期間抵抗力會(huì)下降也是因?yàn)榇萍に卦诖穗A段會(huì)處于較低水平。
孕激素主要由卵巢的黃體分泌，妊娠期間胎盤(pán)也會(huì)分泌孕激素。孕激素會(huì)抑制母體免疫系統(tǒng)活性，減少其對(duì)胎兒的攻擊。雌激素和孕激素存在一定的平衡關(guān)系，共同維持著女性生殖系統(tǒng)的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。
與孕激素類(lèi)似，雄激素也有免疫抑制作用。它可以抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的活性，從而減少免疫反應(yīng)的強(qiáng)度。這會(huì)帶來(lái)兩個(gè)結(jié)果：整體來(lái)看，男性免疫力相較女性會(huì)偏弱，但自身免疫性疾病的發(fā)病率也會(huì)低于女性。
當(dāng)然，免疫系統(tǒng)的強(qiáng)弱會(huì)隨著年齡的遞增而變化。
從胚胎到青春期，再到老年期，人的激素水平一直在變化。
年輕時(shí)，性激素發(fā)揮重要作用，綜合來(lái)看女性的免疫能力會(huì)更強(qiáng)，但也導(dǎo)致年輕女性罹患急性自身免疫性疾病的概率高于男性。
更年期后，特別是進(jìn)入老年階段，女性的雌激素分泌量會(huì)大幅下降，而中老年男性雄性激素水平的下降幅度會(huì)相對(duì)更小。免疫系統(tǒng)老化的最顯著特征之一是異常的慢性低度促炎狀態(tài)，所以中老年女性慢性低度炎癥的發(fā)生率會(huì)高于同齡段男性。
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男女在免疫系統(tǒng)上的差異，
最終會(huì)給身體帶來(lái)什么樣的影響？
上文對(duì)男女在免疫系統(tǒng)方面的差異進(jìn)行了初步介紹，接下來(lái)，我們將深入分析這些差異對(duì)身體健康產(chǎn)生的影響。
下圖中，粉色的部分代表女性更容易得的病，藍(lán)色則是男性更易得的病。
一般來(lái)說(shuō)，女性在自身免疫性疾病的易感性較高，而男性在非生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的易感性較高。
GRAVES（毒性彌漫性甲狀腺腫，甲亢類(lèi)疾病）與橋本（橋本氏甲狀腺病，甲減類(lèi)疾病）都是女性易得的甲狀腺疾病。
常見(jiàn)于女性的自身免疫性疾病還包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、1型糖尿病等。
根據(jù)美國(guó)自身免疫相關(guān)疾病協(xié)會(huì)（AARDA）2022年的估計(jì)，大約5000萬(wàn)美國(guó)人（占人口的20%或五分之一）患有自身免疫性疾病，其中約75%（約3000萬(wàn)人）是女性。其中，紅斑狼瘡患者的男女比例為1:9，而干燥綜合征患者的男女比例為1:19。
傳染病領(lǐng)域，性別差異同樣存在。
比如，在被艾滋感染后，女性的載毒量可能會(huì)比男性低。女性雖然較男性免疫防御能力更強(qiáng)，但由于艾滋本身是免疫功能缺陷病，在相同載毒量下，女性可能更容易得艾滋。而男性似乎更容易感染的是乙肝和埃博拉病毒。
上圖來(lái)自墨爾本大學(xué)學(xué)者Sue Haupt、Franco Caramia等人于2021年發(fā)布在《自然》的研究，大家可以看到，肺癌、結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤這些比較典型的癌癥發(fā)生率和死亡率。男性（淡天藍(lán)色的）比女性（深藍(lán)色）要高出非常多。所以對(duì)于這類(lèi)癌癥，男性可能更需要提高警惕。
當(dāng)然，我們不能將腫瘤完全歸因于免疫系統(tǒng)。跟腫瘤相關(guān)的因素還包括抽煙、肥胖、炎癥等等。
另外，女性和男性還有一個(gè)重要差異——女性的平均壽命要高于男性。免疫系統(tǒng)的性別差異可能是影響男性女性壽命差異的關(guān)鍵因素。
我們也要意識(shí)到，平均壽命的差異是諸多因素綜合作用的結(jié)果。除了免疫系統(tǒng)能力的性別差異，男性中抽煙、肥胖群體數(shù)量較大，曝光在紫外線、粉塵等有毒氣體的工作環(huán)境中的人群也以男性居多。
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腫瘤免疫治療的性別差異
腫瘤免疫是腫瘤領(lǐng)域最具前景的治療策略之一。
根據(jù)《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》《自然》《行為生態(tài)學(xué)》等期刊發(fā)布的研究，由于女性整體的免疫系統(tǒng)要強(qiáng)于男性，女性的腫瘤微環(huán)境可能更具免疫活性，女性免疫能力相對(duì)更強(qiáng)，接受免疫治療會(huì)比男性產(chǎn)生更大的促進(jìn)作用。
比如，免疫檢測(cè)點(diǎn)療法就是通過(guò)阻斷腫瘤逃逸，使免疫系統(tǒng)能夠重新識(shí)別并攻擊腫瘤。該療法目前也是在女性患者身上的效果更優(yōu)。
上圖都是比較經(jīng)典的腫瘤治療的組合方案，比如切除、放射線、化療、靶向治療以及EGFRi、免疫療法，基本上都是針對(duì)女性更有效，能將女性原有的更為強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)與腫瘤免疫結(jié)合起來(lái)。但正如此前我們提到的，風(fēng)險(xiǎn)在于如果女性的免疫系統(tǒng)被過(guò)度放大，就可能出現(xiàn)反噬，增加出現(xiàn)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
雖然與女性相比，男性免疫力較差，但也正因如此，男性從腫瘤免疫的獲益也更容易顯現(xiàn)出來(lái)。
過(guò)去十年來(lái)，行業(yè)一直在談?wù)摼珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)（personalize medicine），主張基于不同患者腫瘤的基因突變特征設(shè)計(jì)個(gè)性化的靶向治療方案。然而，目前來(lái)看，基于性別的差異化治療方案研究都仍處于初始階段。
千里之行，始于足下。免疫系統(tǒng)的性別差異相關(guān)的研究會(huì)幫助人們進(jìn)一步探索精準(zhǔn)醫(yī)療。相信未來(lái)，更多分子層面的真相會(huì)逐漸解開(kāi)，人們有望發(fā)現(xiàn)諸如激素等有助于抗炎或降低過(guò)敏自免的新分子和靶標(biāo)。
免疫系統(tǒng)的性別差異研究是一項(xiàng)重要且頗具前景的新興領(lǐng)域，畢竟ChatGPT 4o都懂，“性別差異并不是分隔了我們，而是豐富了我們。尊重并理解彼此的差異，我們才更能看到人類(lèi)的多樣與美好?！?/p>
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