撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

阿爾茨海默病（AD）通常在 65 歲以上人群中發(fā)病。實際上，幾乎所有 65 歲及以上的人都會出現(xiàn)一些阿爾茨海默病的早期病理變化，然而，他們通常沒有出現(xiàn)

APP
PSEN
MAPT
等已知的阿爾茨海默病致病基因突變，大多數(shù)也不攜帶
APOE4
風險等位基因。這引發(fā)了關(guān)于普通人群是如何發(fā)展出阿爾茨海默病的問題。

盡管轉(zhuǎn)錄失調(diào)傳統(tǒng)上并非阿爾茨海默病的顯著特征，但近期研究揭示了遲發(fā)性阿爾茨海默病（LOAD，65歲以后發(fā)?。┗颊叽嬖陲@著的表觀基因組變化。

2025 年 4 月 23 日，加州大學圣地亞哥分校鐘聲教授團隊（博士后陳峻琛為第一作者）在國際頂尖學術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，遲發(fā)性阿爾茨海默病（LOAD）的生物標志物PHGDH實際上是導致阿爾茨海默病的原因。研究團隊借助 AI 工具AlphaFold3揭開了 PHGDH 通過與其酶促功能無關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能來促進阿爾茨海默病，并驗證了靶向 PHGDH 轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能、能夠穿越血腦屏障的小分子抑制劑NCT-503能夠顯著減少阿爾茨海默病小鼠模型大腦中的淀粉樣蛋白病理，并改善焦慮、空間記憶以及行動等阿爾茨海默病相關(guān)行為缺陷。

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鐘聲教授（左），陳峻琛博士（右）

遲發(fā)性阿爾茨海默病（LOAD），是指在 65 歲以后發(fā)病的阿爾茨海默病，通常發(fā)生在基因組看似“正?！鼻覠o家族性阿爾茨海默病和原發(fā)性 tau 蛋白病已知突變（包括

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MAPT
突變） 的個體身上。此外，超過半數(shù)的 LOAD 患者并不攜帶 APOE4 風險等位基因，攜帶 TREM2 風險等位基因的患者則更少，這表明 LOAD 的發(fā)病并非與單一遺傳因素相關(guān)。

然而，幾乎所有 65 歲及以上的人都會出現(xiàn)某種程度的阿爾茨海默病病理變化。缺乏確定性的遺傳標記突顯了識別表觀遺傳生物標志物的重要性，這些標志物對于 LOAD 的早期診斷以及了解其在普通人群中的發(fā)病機制尤其有價值。

磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）在阿爾茨海默病的生物標志物中脫穎而出。盡管其他生物標志物，包括 β-淀粉樣蛋白（Aβ）和磷酸化 Tau 蛋白（p-Tau），涉及翻譯后加工、修飾或聚集的蛋白質(zhì)形式，但 PHGDH 的蛋白質(zhì)和 RNA 表達水平均與 LOAD 相關(guān)，這種相關(guān)性已在多個患者隊列中得到重現(xiàn)，并且在不同的大腦區(qū)域也存在。這種相關(guān)性提出了一個重要問題——PHGDH 是否在 LOAD 中具有因果作用？

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，PHGDH 的過表達促進了淀粉樣蛋白病理，而低表達則抑制了淀粉樣蛋白病理，從而確立了 PHGDH 與 LOAD 之間的因果關(guān)系。重要的是，研究團隊在一種不含家族性阿爾茨海默病突變（APP、PSEN1 和 PSEN2）、tau 蛋白病突變（MAPT）以及 APOE 突變的人類大腦類器官模型（LOAD-BO）中觀察到了這種因果關(guān)系，這表明 PHGDH 在 LOAD 的病理生理學中具有未知的調(diào)節(jié)功能。

為了探究其潛在機制，研究團隊首先對 PHGDH 的已知功能進行了分析。PHGDH 是合成絲氨酸所需的一種酶。在大腦中，PHGDH 特異性地在包括星形膠質(zhì)細胞在內(nèi)的神經(jīng)膠質(zhì)細胞中表達，而絲氨酸的生成就在此處發(fā)生。

在小鼠體內(nèi)，PHGDH 基因敲除會破壞絲氨酸的供應，絲氨酸是一種必需代謝物，也是 D-絲氨酸的前體，而 D-絲氨酸是一種關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)。此外，星形膠質(zhì)細胞特異性條件性敲除 PHGDH 會損害神經(jīng)元回路的完整性。同樣，人類 PHGDH 突變會導致胚胎死亡或絲氨酸缺乏癥，表現(xiàn)為大腦發(fā)育缺陷。因此，正常水平的野生型 PHGDH 蛋白對于正常發(fā)育是不可或缺的。

但令人驚訝的是，研究團隊發(fā)現(xiàn)，PHGDH 的酶促功能在其促進阿爾茨海默病病理過程中并不是必需的，這也導致了研究陷入瓶頸，他們推測，PHGDH 可能還發(fā)揮著一種未知的新功能，因此，他們決定向人工智能（AI）尋求幫助。

借助 AI 蛋白結(jié)構(gòu)預測工具AlphaFold3，研究團隊得以將 PHGDH 蛋白的三維結(jié)構(gòu)可視化，他們發(fā)現(xiàn)了該蛋白的一個亞結(jié)構(gòu)與一類已知的轉(zhuǎn)錄因子中的 DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域非常相似。研究團隊表示，這種相似性僅僅體現(xiàn)在結(jié)構(gòu)上，而非蛋白質(zhì)序列上，這確實需要 AI 非常精確地構(gòu)建三維結(jié)構(gòu)才能發(fā)現(xiàn)這一點。

在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團隊最終確定了 PHGDH 具有一種此前未知的、獨立于其酶促功能的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，PHGDH 的這一轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能對于促進阿爾茨海默病的病理發(fā)展是必需的。

具體來說，研究團隊發(fā)現(xiàn)，PHGDH 能夠作為轉(zhuǎn)錄因子促進星形膠質(zhì)細胞中IKKa和HMGB1的轉(zhuǎn)錄，而 IKKa 和 HMGB1 屬于促炎因子，PHGDH 通過激活 IKKa 和 HMGB1 抑制了細胞自噬并加速淀粉樣蛋白病理的發(fā)展。

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揭開了 PHGDH 的作用機制后，研究團隊希望進一步找到相應的治療方法。一種名為NCT-503的小分子引起了他們的關(guān)注，這是一種 PHGDH 抑制劑，但其在抑制 PHGDH 的酶活性方面效果不佳，而研究團隊正好不希望改變其酶活性，此外，NCT-503 還具有他們所期望的特性——能夠穿越血腦屏障。

研究團隊再次借助 AlphaFold3 進行三維可視化和建模，他們發(fā)現(xiàn) NCT-503 能夠進入 PHGDH 的 DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域，進一步測試顯示，NCT-503 確實抑制了 PHGDH 的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能。

在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團隊驗證了 NCT-503 的效果，結(jié)果顯示，注射 NCT-503能夠顯著減少阿爾茨海默病小鼠模型大腦中的淀粉樣蛋白病理，并改善焦慮、空間記憶以及行動等阿爾茨海默病相關(guān)行為缺陷。

該研究的主要要發(fā)現(xiàn)：

  • PHGDH 表達水平升高可預測早期阿爾茨海默病并反映疾病嚴重程度；

  • 高 PHGDH 水平可引發(fā)淀粉樣蛋白病理，而無需家族性阿爾茨海默病基因突變或

    APOE4
    風險等位基因的存在；

  • PHGDH 通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控而非其酶活性驅(qū)動淀粉樣蛋白形成；

  • 靶向 PHGDH 轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能的可穿越血腦屏障的抑制劑能夠減輕阿爾茨海默病癥狀。

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總的來說，該研究證明了晚發(fā)性阿爾茨海默?。↙OAD）的生物標志物PHGDH表達的改變會調(diào)節(jié)小鼠和人類大腦類器官中的阿爾茨海默病病理，且這一過程獨立于其酶活性。該研究進一步揭示了 PHGDH 通過一種此前未知的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用發(fā)揮促進阿爾茨海默病的作用。該研究還證實了小分子抑制劑NCT-50能夠通過抑制 PHGDH 轉(zhuǎn)錄功能，減少淀粉樣蛋白病理，并改善阿爾茨海默病相關(guān)行為缺陷。

這些發(fā)現(xiàn)凸顯了 PHGDH 在晚發(fā)性阿爾茨海默?。↙OAD）中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，并提出了阿爾茨海默病的治療新靶點和新策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00397-6