當(dāng)?shù)貢r間 4 月 10 日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（下稱 FDA）發(fā)布公告，宣布將在單克隆抗體和其他藥物的開發(fā)過程中，逐漸用其他工具來替代動物實(shí)驗(yàn)。一經(jīng)公布，這條新聞就在互聯(lián)網(wǎng)上引發(fā)了大量討論。
有人認(rèn)為，F(xiàn)DA 這是在開科學(xué)的倒車，反映了這屆美國領(lǐng)導(dǎo)班子一貫的反智傳統(tǒng)；也有人覺得 FDA 這是不堪動保組織的施壓，放棄了一貫的嚴(yán)謹(jǐn)標(biāo)準(zhǔn)?？傊@個決定草率又荒謬，非常不合理，未來的藥品可能會因?yàn)槿狈?a class="keyword-search" >動物實(shí)驗(yàn)變得沒有保障。
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那么，動物實(shí)驗(yàn)真的可以被代替嗎？以后的藥品還能放心使用嗎？
前一個問題并不是一道簡單的判斷題，要弄清它需要了解前因后果才行。但第二個問題倒是可以回答——不用擔(dān)心。接下來就讓我們詳細(xì)聊聊。
動物實(shí)驗(yàn)：人命帶來的教訓(xùn)
動物實(shí)驗(yàn)的歷史最早可以追溯到兩千年前——亞里士多德曾做過活體動物研究，蓋倫也借助動物來增進(jìn)自己對解剖學(xué)和生理學(xué)的了解。
動物實(shí)驗(yàn)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中得到真正的重視，還要追溯到 1937 年。當(dāng)年 6 月，總部位于美國田納西州的麥森吉爾公司（S.E. Massengill）發(fā)現(xiàn)，南方各州對于磺胺藥物有著很高的需求，然而磺胺藥物本身難溶于水，難以服用，亟需尋找新的溶劑，開發(fā)新的液體劑型。于是，該公司的首席化學(xué)師兼藥劑師哈羅德·沃特金斯（Harold Watkins）做了一系列實(shí)驗(yàn)，最終發(fā)現(xiàn)磺胺在二甘醇（DEG）中的溶解度很高。
該公司隨即優(yōu)化了這種混合液，加入了覆盆子香精，認(rèn)為無論是風(fēng)味、外觀還是香味上，溶解在二甘醇中的磺胺藥物都令人滿意。在經(jīng)過所謂的“檢測”后，公司配制出大批量的藥劑，銷往美國各地。
然而，沃特金斯忽略了一個細(xì)節(jié)：二甘醇是一種致命的毒藥。在被人體攝入后，二甘醇會代謝成為具有極強(qiáng)腎毒性的草酸，導(dǎo)致急性腎衰竭。于是，在 1937 年 9 月到 10 月期間，這種新開發(fā)出的藥物東至弗吉尼亞，西至加利福尼亞，導(dǎo)致了 100 多個人的死亡。
慘痛的教訓(xùn)也迫使 FDA 做出改變。起初，F(xiàn)DA 的《食品與藥品法》并不要求對新藥進(jìn)行安全性研究。但在這起事件引起的輿論風(fēng)波面前，《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》于 1938 年通過，要求藥物上市前，必須通過動物體內(nèi)的安全性測試。
3R 原則：普遍性的倫理框架
隨著實(shí)驗(yàn)動物需求的增加，一些組織和機(jī)構(gòu)也開始關(guān)注實(shí)驗(yàn)動物的福利。
1959 年，英國大學(xué)動物福利聯(lián)合會（UFAW）資助的學(xué)者威廉·拉塞爾（William Russell）和雷克斯·伯奇（Rex Burch）發(fā)表了《人道實(shí)驗(yàn)技術(shù)原理》，提出了知名的“3R 原則”。這些原則由三個R開頭的英文單詞組成：
第一個原則是替代（Replacement），一般又分為完全替代和部分替代。前者指完全避免使用動物，而改用人類組織和細(xì)胞、計算機(jī)建模、微生理系統(tǒng)等進(jìn)行研究；后者則還允許使用動物，但研究過程中需要確保動物不會經(jīng)歷痛苦。
第二個原則是減少（Reduction），也就是通過更為先進(jìn)的科學(xué)方法，在減少所需動物數(shù)量的同時，仍能獲得同等水平的數(shù)據(jù)和信息。這要求科學(xué)家們啟用更合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計，更準(zhǔn)確的統(tǒng)計評估方法，并且共享實(shí)驗(yàn)動物，以減少動物的使用量。
最后一個原則是優(yōu)化（Refinement），即對實(shí)驗(yàn)程序進(jìn)行改進(jìn)，盡量減輕或消除動物的疼痛和不適，并改善動物福利。比如在實(shí)驗(yàn)中使用麻醉和鎮(zhèn)痛藥，采取人道的動物操作方式，以及設(shè)立人道的終點(diǎn)等。
與其說“3R 原則”提供了具體的操作指南，不如說它建立了一個普遍性的倫理框架，提供了明確的方向，并提高了生物醫(yī)學(xué)研究人員們對動物福利的關(guān)注。
但在這些原則的落實(shí)上，依舊存在著不少挑戰(zhàn)。比如推動其中一個“R”，可能對另一個“R”產(chǎn)生不利影響——某些實(shí)驗(yàn)方法可以減少使用的動物數(shù)量，卻可能對這些動物造成更大的痛苦。另外，即便一些方法進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)方法上的優(yōu)化，卻也未必真正改善了動物福利。
自“3R 原則”發(fā)表以來，已經(jīng)過去了六十余年。顯然，減少動物實(shí)驗(yàn)這個方向還有許多努力的空間。而最主要的改進(jìn)推力，并非來自動物福利組織，而是來自產(chǎn)業(yè)。
從安全保障到產(chǎn)業(yè)瓶頸
在現(xiàn)代醫(yī)藥的產(chǎn)業(yè)鏈中，動物實(shí)驗(yàn)扮演了重要承上啟下的重要環(huán)節(jié)——在細(xì)胞和動物模型中開發(fā)出新藥后，必須先在動物實(shí)驗(yàn)中了解代謝和毒理，才能進(jìn)一步來到人體試驗(yàn)，評估對人類患者的安全性和有效性。
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2023 年的一篇《科學(xué)》深度文章提到，如今的 FDA 會在藥物的申請材料中，要求至少來自兩種動物的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，一種來自小鼠或是大鼠等嚙齒類動物，另一種則需要來自犬類或是非人靈長類動物，通常是猴子。每年，全球大大小小的藥企，都要用到幾萬只實(shí)驗(yàn)動物，來獲得所需要的數(shù)據(jù)。
然而，產(chǎn)業(yè)逐漸認(rèn)識到，我們的研發(fā)成功率正變得越來越低。那些經(jīng)過動物實(shí)驗(yàn)的檢驗(yàn)，成功進(jìn)入人體試驗(yàn)的候選藥物，只有不到十分之一能最終挺過 I-III 期臨床試驗(yàn)，順利獲批。
美國全球生物技術(shù)工業(yè)組織（BIO）是全世界最大的生物技術(shù)貿(mào)易協(xié)會。2016 年，該組織出具報告，指出在 2006 到 2015 年這十年里，9000 多個進(jìn)入臨床試驗(yàn)的候選藥物中，最終的失敗率高達(dá) 90.4%。2021 年，它進(jìn)一步更新了 2011 到 2020 年的數(shù)據(jù)，失敗率上升到了 92.1%。
而縱觀失敗率最高的兩個臨床試驗(yàn)階段，恰好就是剛剛走出動物實(shí)驗(yàn)的兩個階段：2021 年的數(shù)據(jù)指出，旨在評估人體安全性的 I 期臨床試驗(yàn)，成功率約為 50%。也就是說，即便經(jīng)過了動物實(shí)驗(yàn)的檢驗(yàn)，依舊有一半藥物對人體不安全。而剩下一半藥物，在評估有效性的 II 期臨床試驗(yàn)中，超過七成以失敗告終。折算下來，每 100 個進(jìn)入臨床試驗(yàn)的分子，會有 85 個倒在這兩個階段。動物實(shí)驗(yàn)用于評估安全性和有效性的局限，由此可見一斑。
替代動物實(shí)驗(yàn)，早有布局
關(guān)于開發(fā)一款新藥的時間和金錢成本，業(yè)內(nèi)普遍接受一條“雙十定律”——十年時間，十億美元。高昂成本背后的主要原因之一，正是居高不下的臨床失敗率。因此，很早就有人提出，要開發(fā)新的工具，來替代動物實(shí)驗(yàn)。
“動物模型錯的時候更多，對的時候更少?！惫鸫髮W(xué)下屬 Wyss 研究所的所長唐納德·英格伯（Don Ingber）教授曾這么評論。他提出的解決方案是一種叫做“器官芯片”的工具。這種工具利用工程學(xué)技術(shù)，在硅質(zhì)的多聚物上刻出一道道淺淺的口子，培養(yǎng)來自人體的細(xì)胞。而周圍流過的培養(yǎng)液則能模仿血液的流動。如果培養(yǎng)的是肝臟細(xì)胞，就可以用于分析藥物分子的毒性——會破壞肝臟芯片的藥物，肯定不能用。
英格伯教授在 2013 年成立了一家名為艾謬?yán)滋兀‥mulate 意思是仿真）的公司。6 年后，該公司在《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表論文，詳細(xì)介紹了如何使用肝臟芯片來理解藥物如何導(dǎo)致肝臟的損傷。2022 年，一篇更新的論文發(fā)現(xiàn)，相較動物模型，肝臟芯片預(yù)測藥物毒性的準(zhǔn)確性要更高——研究人員們挑選了 15 種藥物，它們先前都通過動物實(shí)驗(yàn)，進(jìn)入到人體研究，但卻因?yàn)樗幬锏亩拘?，?dǎo)致后續(xù)試驗(yàn)的失敗。在這 15 種藥物里，肝臟芯片成功發(fā)現(xiàn)了其中 12 款的毒性。也就是說，原本有 80%的藥物可以提前終止開發(fā)，不必在下一個階段浪費(fèi)時間和金錢。
艾謬?yán)滋毓就嘎?，諸如羅氏、拜耳、默沙東、阿斯利康等大型跨國藥企，以及莫得納（Moderna）這樣的新銳公司，都與其建立了合作關(guān)系。2024 年，這款肝臟芯片也被美國 FDA 納入 ISTAND（新藥開發(fā)創(chuàng)新科技方法）項(xiàng)目，評估其用于新藥監(jiān)管的可行性。
這只是 FDA 諸多改革嘗試之一。十多年來，這家監(jiān)管機(jī)構(gòu)也在不斷探索替代動物實(shí)驗(yàn)的方法。2022 年，國會批準(zhǔn)了《FDA 現(xiàn)代化法案 2.0》，并由時任美國總統(tǒng)拜登簽署生效。該法案明確指出，在某些生物制品（通常為抗體類藥物）的臨床試驗(yàn)申請中，并非一定要提供來自動物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)。相反，F(xiàn)DA 也接受動物實(shí)驗(yàn)之外的一些替代方案。
如果了解前后的來龍去脈，不難得出這樣一個結(jié)論：本次 FDA 對于動物實(shí)驗(yàn)的調(diào)整，并非是很多網(wǎng)友認(rèn)為的特朗普政府突發(fā)反智操作，而是有著一脈相承的邏輯，是長期推動下的一個必然結(jié)果。但是，目前公布這個調(diào)整聲明，意義有多大呢？
正確的方向，錯誤的時間？
在發(fā)布本次公告的同時，F(xiàn)DA 也附上了一份 11 頁的路線圖，對如何替代動物實(shí)驗(yàn)做了進(jìn)一步的闡述。在替代方法上，F(xiàn)DA 給出了許多選擇，包括類器官（體外培養(yǎng)細(xì)胞，形成迷你器官）、器官芯片、計算機(jī)模型、人工智能工具、體外培養(yǎng)的人類組織，以及人類志愿者等。
從時間上看，它也沒有要求一夜之間取消動物實(shí)驗(yàn)，而是計劃在未來的三年里，一方面分析已有的數(shù)據(jù)，一方面鼓勵新藥開發(fā)人員使用這些新工具，并建立一個公開的數(shù)據(jù)庫供全球查閱。FDA 自身也計劃更新監(jiān)管指南，加強(qiáng)訓(xùn)練，增加與相關(guān)利益攸關(guān)者的溝通，并評估真實(shí)世界的結(jié)果。如果一切順利，這一要求也可能逐漸擴(kuò)展到生物制品之外的藥物領(lǐng)域，比如更為傳統(tǒng)的小分子藥物上。
因此，相比互聯(lián)網(wǎng)上的哀鴻遍野，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)圈內(nèi)的反應(yīng)則要平靜得多。知名產(chǎn)業(yè)媒體 STAT 的相關(guān)文章提到，短期內(nèi)動物實(shí)驗(yàn)并沒有那么容易被取代?！澳壳霸谏镝t(yī)藥研究和藥物開發(fā)中，還沒有可以完全替代動物模型的方法。在理解復(fù)雜生物系統(tǒng)的運(yùn)作方式，以及進(jìn)入人體試驗(yàn)前，確保新藥物和治療手段的安全性和有效性方面，動物試驗(yàn)依舊是不可或缺的?！泵绹鴩疑镝t(yī)學(xué)研究協(xié)會（National Association for Biomedical Research）在一份聲明中說到。
這些判斷的背后自然有其依據(jù)。盡管諸如器官芯片等工具在近年來取得了巨大進(jìn)展，真的想要用這些工具來替代動物實(shí)驗(yàn)，至少還需要進(jìn)行多年的全面研究。倘若來自這些替代工具的藥物出了問題，導(dǎo)致患者死亡，則會讓整個領(lǐng)域陷入停滯。任何前進(jìn)，都需要謹(jǐn)慎再謹(jǐn)慎。
更何況，這份聲明發(fā)表之前沒多久，F(xiàn)DA 剛剛經(jīng)歷了大規(guī)模的裁員，審評辦公室的人手本就不足。當(dāng)下，已經(jīng)有人擔(dān)心 FDA 沒有人力完成現(xiàn)有藥物的審評工作，更別說進(jìn)一步考慮這一全新體系了。
或許是考慮到了這一點(diǎn)，萊林克合伙人投資銀行（Leerink Partners）的分析師在寫給投資者的報告中認(rèn)為，認(rèn)為 FDA 的這一聲明“更多是一種公關(guān)行為，而非真正的政策變動。短期內(nèi)，我們預(yù)計這對制藥企業(yè)的臨床前測試幾乎不會產(chǎn)生影響。”
總結(jié)
從生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的未來發(fā)展方向上，逐漸用更準(zhǔn)確、更先進(jìn)的人體模型來替代動物實(shí)驗(yàn)，是一個明確的方向。這種替代將有助于更好地預(yù)測新藥的安全性和有效性，將那些注定失敗的藥物扼殺在更早期，從而提高研發(fā)效率，進(jìn)而降低研發(fā)成本。這對降低藥價或許有積極的促進(jìn)作用，也能讓更多藥物來到患者身邊。
但在短期內(nèi)，要完全替代動物實(shí)驗(yàn)還很困難。一方面，現(xiàn)有的替代工具尚未完全證實(shí)自己的能力；另一方面，F(xiàn)DA 除了路線圖外，也沒有給出更為詳細(xì)的操作指南。此外，即便 FDA 真的淘汰了動物實(shí)驗(yàn)，藥企也依舊會進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)，以滿足全球其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求。而且藥物在上市前，依舊需要經(jīng)過大規(guī)模的人體研究，這一點(diǎn)并沒有變化。因此我們無需擔(dān)心未來的藥物突然失去質(zhì)量保障，影響到患者的安全。
參考文獻(xiàn)
[1]FDA Announces Plan to Phase Out Animal Testing Requirement for Monoclonal Antibodies and Other Drugs，https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-announces-plan-phase-out-animal-testing-requirement-monoclonal-antibodies-and-other-drugs
[2]Roadmap to Reducing Animal Testing in Preclinical Safety Studies，https://www.fda.gov/media/186092/download?attachment
[3]Sulfanilamide Disaster，https://www.fda.gov/files/about%20fda/published/The-Sulfanilamide-Disaster.pdf
[4]FDA no longer needs to require animal tests before human drug trials，https://www.science.org/content/article/fda-no-longer-needs-require-animal-tests-human-drug-trials
[5]Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011–2020，https://www.bio.org/clinical-development-success-rates-and-contributing-factors-2011-2020
[6]Emulate Liver-Chip S1 Accepted into FDA’s ISTAND Pilot Program. What’s Next? https://emulatebio.com/liver-chip-accepted-into-fda-istand-pilot-program-lorna-ewart-interview/
[7]Performance assessment and economic analysis of a human Liver-Chip for predictive toxicology，https://www.nature.com/articles/s43856-022-00209-1
[8]Animal Use Alternatives (3Rs)，https://www.nal.usda.gov/animal-health-and-welfare/animal-use-alternatives
[9]The 3Rs and Humane Experimental Technique: Implementing Change，https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6826930/
策劃制作
作者丨葉拾 科普作者
審核丨劉子琦 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院主任藥師
策劃丨丁崝
責(zé)編丨丁崝
審校丨徐來、林林
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