近日，抗病毒性傳染病創(chuàng)新藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王建華研究組與中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院合作，在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Virology在線發(fā)表了題為《Spike proteins of coronaviruses activate mast cells for degranulation via stimulating Src/PI3K/AKT/Ca2+ intracellular signaling cascade》的研究論文。該論文從肥大細(xì)胞角度揭示冠狀病毒誘發(fā)炎性反應(yīng)的共性細(xì)胞學(xué)信號(hào)通路。
肥大細(xì)胞廣泛分布于包括呼吸道及肺在內(nèi)的各種黏膜及臟器組織，可首先接觸到變應(yīng)原、病原體等，參與免疫調(diào)節(jié)。肥大細(xì)胞最常見的報(bào)道是其脫顆粒參與哮喘、過敏等相關(guān)疾病。近年來，肥大細(xì)胞在調(diào)節(jié)宿主抗病原(如細(xì)菌、寄生蟲及病毒等)免疫中的重要作用越發(fā)引起重視。肥大細(xì)胞激活在調(diào)節(jié)宿主抗病原免疫的同時(shí)，也可誘發(fā)炎癥因子風(fēng)暴，造成組織損傷，促進(jìn)病原感染。
冠狀病毒特別是高致病性冠狀病毒誘發(fā)炎性反應(yīng)導(dǎo)致組織損傷是重要的致病機(jī)制。但病毒誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生炎癥因子風(fēng)暴的細(xì)胞學(xué)機(jī)制尚不清楚。王建華團(tuán)隊(duì)前期曾利用小鼠和猴子感染模型，揭示肥大細(xì)胞是新冠病毒(SARS-CoV-2)在肺部、支氣管和腦部等組織快速誘發(fā)過度炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致組織損傷的重要媒介細(xì)胞，并在小鼠水平評(píng)價(jià)了肥大細(xì)胞功能抑制劑氯雷他定與抗病毒藥物瑞德西韋聯(lián)用同時(shí)抑制病毒復(fù)制和降低炎癥反應(yīng)的治療效果(Sig Transduct Target Ther. 2021;Zool. Res.2022;Virol Sin. 2024;Front Cell Infect Microbiol. 2024)。之前并發(fā)現(xiàn)，人腸道分離的肥大細(xì)胞以及其在血液中同源的堿性粒細(xì)胞可捕獲HIV并傳遞給CD4+ T細(xì)胞(trans-infection)，從而促進(jìn)HIV感染傳播(J Virol,2015a，2015b);肥大細(xì)胞脫顆粒成分，如組胺(histamine)，可協(xié)同HIV通過調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞功能誘導(dǎo)na?ve T細(xì)胞至調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)免疫耐受，和通過誘導(dǎo)G-MDSC免疫抑制細(xì)胞的產(chǎn)生抑制CD8+ T 和NK細(xì)胞殺傷功能，促進(jìn)病毒感染(Virology，2013; Front Microbiol，2022)。除新冠病毒外，其它多種病毒包括黃病毒、呼吸道傳播病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、肝炎病毒，甚至某些腫瘤相關(guān)病毒等都可激活肥大細(xì)胞。肥大細(xì)胞的激活是否是這些病毒致病的共性機(jī)制，以及誘發(fā)肥大細(xì)胞激活的具體細(xì)胞信號(hào)通路有待研究。
該研究以冠狀病毒為例發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞表面表達(dá)冠狀病毒受體ACE2、DPP4、APN和O-ac Sia,可支持病毒的復(fù)制性感染。特別是，病毒spike/RBD蛋白結(jié)合受體后，可導(dǎo)致肥大細(xì)胞激活，誘發(fā)快速脫顆粒。使用的spike/RBD蛋白來源于4種低致病性人冠狀病毒HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43和HCoV-HKU1，3種高致病性人冠狀病毒MERS-CoV、 SARS-CoV、SARS-CoV-2，以及多種蝙蝠來源的冠狀病毒。肥大細(xì)胞脫顆粒程度受spike蛋白-受體親和力的影響。高親和力Spike/RBD蛋白(如，來源于Beta、Delta、Omicron、S-R、BANAL-20-52和MERS-CoV-2P等)相較于低親和力蛋白(如，來源于S-R/X2、BM48-31、VsCoV-1等)展現(xiàn)出更強(qiáng)的刺激肥大細(xì)胞激活和脫顆粒能力。在誘發(fā)脫顆粒機(jī)制上，這些冠狀病毒Spike/RBD蛋白可通過與受體結(jié)合激活細(xì)胞內(nèi)Src/PI3K/AKT信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高從而導(dǎo)致微管重排，觸發(fā)胞內(nèi)顆粒的轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放。該研究揭示冠狀病毒誘發(fā)肥大細(xì)胞激活的細(xì)胞信號(hào)通路，綜合前期發(fā)現(xiàn)并表明，至少在冠狀病毒范疇，肥大細(xì)胞是病毒誘發(fā)炎癥反應(yīng)的共性媒介細(xì)胞。
模式圖：冠狀病毒Spike蛋白與受體結(jié)合激活胞內(nèi)Src/PI3K/AKT/Ca2+ 信號(hào)通路誘發(fā)肥大細(xì)胞脫顆粒。 Spike蛋白與細(xì)胞表面受體結(jié)合，激活胞內(nèi)Src激酶和PI3K/AKT細(xì)胞信號(hào)通路，升高胞內(nèi)鈣離子，促進(jìn)微管依賴性顆粒轉(zhuǎn)運(yùn)，誘發(fā)肥大細(xì)胞脫顆粒。
該論文第一作者是張爽博士(河南師范大學(xué)抗病毒性傳染病創(chuàng)新藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)和許楚嵐碩士研究生(中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院),通訊作者為王建華(河南師范大學(xué)抗病毒性傳染病創(chuàng)新藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院)。該研究得到熊曉犁研究員團(tuán)隊(duì)(中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院)的支持。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金和廣州呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金等項(xiàng)目的資助。
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本期編輯：Hantvirus
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