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【導(dǎo)讀】橫紋肌肉瘤（RMS）的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)是腫瘤相關(guān)死亡的主要原因。高危RMS患者預(yù)后較差，5年總生存率為20 ~ 30%。缺乏特異性藥物靶向治療和化療耐藥是導(dǎo)致治療失敗的主要原因。

11月30日，廣州醫(yī)科大學(xué)與新疆石河子大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“GEFT inhibits the GSDM-mediated proptosis signalling pathway, promoting the progression and drug resistance of rhabdomyosarcoma”，在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)NLRP3、caspase-1、caspase-3、GSDMD和GSDME在RMS中的表達(dá)明顯低于骨骼肌組織。尼日菌素和放線菌素分別通過NLRP3/caspase-1/GSDMD通路和caspase-3/GSDME通路實(shí)現(xiàn)對(duì)RMS細(xì)胞焦亡的調(diào)控作用。MLKL藥理抑制劑逆轉(zhuǎn)尼日菌素誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡相關(guān)變化，siGSDME將放線菌素誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡轉(zhuǎn)化為細(xì)胞凋亡。此外，GEFT抑制GSDMD和GSDME細(xì)胞焦亡通路，從而促進(jìn)RMS的進(jìn)展和耐藥。小鼠異種移植和腫瘤分析證實(shí)，尼日菌素和放線菌素可通過激活細(xì)胞焦亡通路有效提高RMS的治療效果。本研究是第一個(gè)聚焦于RMS細(xì)胞焦亡的研究。總之，本研究表明，尼日菌素和放線菌素通過促進(jìn)RMS細(xì)胞焦亡在腫瘤中發(fā)揮治療作用。干擾GEFT及聯(lián)合用藥對(duì)腫瘤有較好的抑制作用。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-07243-y

背景知識(shí)

橫紋肌肉瘤（RMS）是兒童最常見的軟組織肉瘤。盡管采取了綜合治療，高危RMS患者的5年總生存率仍為20 ~ 30%，預(yù)后較差。ARMS、myod1突變型SRMS、PRMS和tfcp2相關(guān)基因融合的RMS往往預(yù)后不良。從遺傳學(xué)角度來看，RMS可能是融合陽性（FP）或融合陰性（FN）亞型。FP RMS與PAX3/7-FOXO1或EWSR1/FUS::TFCP2融合基因相關(guān)，F(xiàn)N RMS涉及信號(hào)通路，包括hedgehog、Notch和Wnt信號(hào)通路。表觀遺傳機(jī)制調(diào)控基因表達(dá)并促進(jìn)RMS的發(fā)生發(fā)展。全基因組DNA甲基化研究報(bào)告了FP和FN RMS中DNA甲基化與突變變化和轉(zhuǎn)錄組織之間關(guān)系的證據(jù)。因此，RMS的發(fā)病機(jī)制涉及許多基因、信號(hào)通路和表觀遺傳學(xué)的改變，導(dǎo)致治療效果不佳。

細(xì)胞焦亡是由GSDM家族成員介導(dǎo)的一種新的程序性細(xì)胞死亡，在人類中包括GSDMA、 GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME（也稱為DFNA5）和PJVK（也稱為DFNB59）。GSDMD和GSDME是兩種最重要的細(xì)胞焦亡蛋白。GSDMD主要參與經(jīng)典和非經(jīng)典炎性小體焦亡通路。在前者中，病原體相關(guān)或損傷相關(guān)的分子模式刺激炎癥小體，隨后炎癥小體激活caspase-1，參與IL-18前體和IL-1β前體的成熟。隨后發(fā)生炎癥反應(yīng)和GSDMD裂解。GSDMD-N片段在細(xì)胞質(zhì)膜上釋放并形成孔隙，誘導(dǎo)細(xì)胞腫脹和滲透性溶解。在后者中，來自細(xì)菌的脂多糖識(shí)別并激活caspase-4/5/11，通過GSDMD裂解誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。細(xì)胞焦亡、壞死性凋亡和鐵死亡被認(rèn)為是影響癌癥療效的關(guān)鍵因素。然而，細(xì)胞焦亡在RMS進(jìn)展中的作用尚不清楚。

NSA可部分逆轉(zhuǎn)尼日菌素引起的細(xì)胞焦亡

為了探索潛在的機(jī)制，研究人員使用了GSDMD抑制劑NSA。NSA可直接與GSDMD結(jié)合而不影響GSDME，從而抑制p30-GSDMD孔形成和細(xì)胞焦亡。此外，NSA可通過抑制細(xì)胞焦亡和程序性壞死途徑減輕腸道炎癥，從而治療炎癥性腸病。研究人員分析了其對(duì)RMS細(xì)胞焦亡和生物學(xué)行為的影響。與尼日菌素單獨(dú)處理相比，NSA+尼日菌素處理后RMS細(xì)胞GSDMD mRNA表達(dá)下調(diào)。GSDMD-N蛋白表達(dá)降低，NLRP3和cleaved caspase-1蛋白表達(dá)無變化。這些結(jié)果表明，抑制GSDMD后，細(xì)胞焦亡被部分抑制。

NSA逆轉(zhuǎn)尼日菌素引起的NLRP3/caspase-1/GSDMD經(jīng)典細(xì)胞焦亡通路

研究人員進(jìn)行了一系列細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)，以進(jìn)一步了解GSDMD抑制是否影響RMS的生物學(xué)行為。研究表明抑制GSDMD可逆轉(zhuǎn)尼日菌素誘導(dǎo)的RMS細(xì)胞焦亡相關(guān)變化，從而促進(jìn)RMS細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移能力。

GEFT-Rac1/Cdc42參與調(diào)控GSDMD和GSDME細(xì)胞焦亡信號(hào)通路

研究人員對(duì)GEFT進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)GEFT與RMS的發(fā)生密切相關(guān)。分別用尼日菌素、放線菌素和siGEFT處理RD和RH30細(xì)胞，用GEFT穩(wěn)定過表達(dá)，進(jìn)一步明確GEFT與GSDMs信號(hào)通路的關(guān)系。過表達(dá)GEFT+尼日菌素組NLRP3、cleaved-caspase-1和GSDMD的mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著降低。此外，尼日菌素可抑制RMS細(xì)胞活力和增殖，GEFT可部分恢復(fù)這一現(xiàn)象，siGEFT與尼日菌素聯(lián)合應(yīng)用可顯著抑制RMS細(xì)胞活力和增殖，促進(jìn)RMS細(xì)胞死亡，具有較強(qiáng)的抑制作用。這些結(jié)果表明GEFT可以抑制尼日菌素誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡和細(xì)胞生物學(xué)行為的改變。初步研究表明GEFT可以直接結(jié)合Rac1和Cdc42抑制RMS的自噬和凋亡。研究人員進(jìn)一步研究GEFT是否也通過Rac1/Cdc42影響細(xì)胞焦亡通路。用Rac1抑制劑NSC23766或Cdc42抑制劑ZCL278抑制Rac1/Cdc42后，GSDMD表達(dá)增加。以上結(jié)果提示GEFT-Rac1/Cdc42可通過調(diào)控GSDMD信號(hào)通路抑制RMS細(xì)胞焦亡及其生物學(xué)行為。GEFT可逆轉(zhuǎn)藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，干擾GEFT可增加藥物敏感性。

過表達(dá)GEFT+放線菌素組Caspase-3 mRNA和蛋白表達(dá)及GSDME表達(dá)顯著降低。放線菌素可以抑制RMS細(xì)胞的活力和增殖，GEFT可以部分恢復(fù)這一現(xiàn)象，siGEFT和放線菌素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)細(xì)胞活力和增殖的抑制作用最顯著，比單獨(dú)應(yīng)用放線菌素的作用更強(qiáng)。GEFT通過激活Rac1/Cdc42通路抑制GSDME焦亡通路。抑制GSDME不影響GEFT、Rac1和Cdc42的表達(dá)。以上結(jié)果提示GEFT- rac1 /Cdc42通過調(diào)控GSDME信號(hào)通路抑制RMS細(xì)胞焦亡，干擾GEFT可增加化療藥物的敏感性。

結(jié)論

綜上所述，研究人員首次研究了RMS細(xì)胞焦亡的水平。研究人員證實(shí)，尼日菌素和放線菌素促進(jìn)RMS細(xì)胞焦亡。此外，與尼日菌素或放線菌素聯(lián)合干擾GEFT可有效提高藥物敏感性。

【參考資料】

https://www.nature.com/articles/s41419-024-07243-y

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