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肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）是全球腫瘤相關(guān)性死亡的第三大原因，5年生存率僅18%及切除后的高復(fù)發(fā)率（5年高達(dá)70%）是HCC治療的難點(diǎn)【1】。近年來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune checkpoint blockade, ICB）為代表的免疫療法革新了癌癥治療格局，但在HCC中卻收效甚微【2】。腫瘤免疫微環(huán)境是影響ICB療效的直接因素，深入解析HCC免疫微環(huán)境，對(duì)于提高HCC免疫治療療效具有重要意義。近期，三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（Tertiary lymphoid structure,TLS）作為腫瘤中的免疫反應(yīng)中心備受關(guān)注。TLS是后天形成于非淋巴器官中的異位淋巴組織，主要由T細(xì)胞、B細(xì)胞等多種免疫和基質(zhì)細(xì)胞組成【3】。TLS根據(jù)生發(fā)中心結(jié)構(gòu)的有無分為成熟和不成熟兩種狀態(tài)。成熟TLS已被報(bào)道與多種實(shí)體瘤患者的預(yù)后改善及ICB應(yīng)答增強(qiáng)有關(guān)，但不成熟TLS對(duì)腫瘤的作用及臨床意義尚存在爭(zhēng)議，提示不成熟TLS可能存在未被識(shí)別的分子亞型【4-6】。此外，腫瘤中調(diào)控TLS成熟的關(guān)鍵因素仍不明確。系統(tǒng)解析HCC中TLS的免疫細(xì)胞共定位模式及細(xì)胞-微環(huán)境間互作機(jī)制，有望揭示TLS潛在的功能亞群并闡明TLS成熟的調(diào)控機(jī)制，為提高免疫治療療效、開發(fā)新的聯(lián)合治療策略提供思路。

2025年4月3日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心匡銘教授團(tuán)隊(duì)、華大生命科學(xué)研究院劉石平教授團(tuán)隊(duì)與中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院唐忠輝教授團(tuán)隊(duì)合作在Cancer Cell雜志在線發(fā)表了題為Spatial transcriptomics reveals tryptophan metabolism restricting maturation of intratumoral tertiary lymphoid structures的研究論文。該研究利用華大自主研發(fā)的高分辨率時(shí)空組學(xué)技術(shù)（Stereo-seq）描繪了HCC中TLS的全景發(fā)育圖譜，首次提出了不成熟TLS的全新分子亞型，并揭示了不同亞型在調(diào)控抗腫瘤免疫及免疫治療反應(yīng)中的獨(dú)特特征；研究也闡明了色氨酸代謝在TLS成熟過程中的關(guān)鍵調(diào)控作用，為HCC治療反應(yīng)預(yù)測(cè)和新型免疫聯(lián)合治療方案的開發(fā)提供了新思路。

研究中，作者納入了29例HCC患者的46個(gè)Stereo-seq樣本。基于一套集成自動(dòng)化鑒定流程，并結(jié)合病理圖像信息、TLS相關(guān)基因特征、基因空間共表達(dá)模式及免疫細(xì)胞簇的空間聚類方法，原位鑒定出937個(gè)TLS。進(jìn)一步精準(zhǔn)注釋出TLS內(nèi)的31種細(xì)胞亞群，證實(shí)不同TLS在基因空間表達(dá)模式以及免疫和基質(zhì)細(xì)胞亞群的組成、排列和共定位上具有高度異質(zhì)性。

為了解析TLS不同的發(fā)育成熟階段及潛在的分子亞型，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)基于成熟TLS發(fā)育軌跡的全新分類模型，首次將不成熟TLS再分為趨向成熟型TLS（Conforming TLS）（具有潛在發(fā)育成熟傾向）和偏離成熟型TLS（Deviating TLS）（缺少發(fā)育成熟傾向）兩種亞型。趨向成熟型TLS具有與成熟TLS相似的抗腫瘤免疫，并且其抗腫瘤效應(yīng)在免疫治療后增強(qiáng)，而偏離成熟型TLS則缺乏這些特征及變化。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在bulk轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)中對(duì)不成熟TLS亞型實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)分型，發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)存在成熟TLS或富集趨向成熟型TLS均與HCC患者預(yù)后改善及ICB療效提高密切相關(guān)。

最后，研究團(tuán)隊(duì)聚焦于HCC中TLS成熟的調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)偏離成熟型TLS內(nèi)的B細(xì)胞及分布在偏離成熟型TLS周圍的腫瘤細(xì)胞均具有色氨酸代謝活躍的表型，且以色氨酸代謝關(guān)鍵限速酶TDO2的上調(diào)最為顯著。進(jìn)一步通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)高色氨酸代謝的腫瘤細(xì)胞通過限制B/T細(xì)胞的增殖、激活及分化來抑制TLS成熟；而靶向腫瘤色氨酸代謝可促進(jìn)TLS成熟并抑制腫瘤進(jìn)展及提高抗PD-1療效。

綜上所述，這項(xiàng)研究描繪了HCC中TLS的單細(xì)胞精度的全景發(fā)育圖譜，首次將不成熟TLS細(xì)分為趨向成熟型TLS和偏離成熟型TLS，并探討了其和HCC患者預(yù)后及ICB療效的關(guān)聯(lián)；同時(shí)明確了高色氨酸代謝的腫瘤細(xì)胞可以抑制TLS成熟；靶向肝癌細(xì)胞色氨酸代謝是促進(jìn)TLS成熟進(jìn)而抑制腫瘤進(jìn)展及提高抗PD-1療效的有效手段。為HCC及其他癌癥的治療反應(yīng)預(yù)測(cè)和新型聯(lián)合免疫治療方案的開發(fā)提供新思路。

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心匡銘教授、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院彭穗教授，華大生命科學(xué)研究院劉石平教授和中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院唐忠輝教授為該論文的共同通訊作者。中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院唐忠輝教授，華大生命科學(xué)研究院主任科學(xué)家白寅琪博士、副研究員方琦博士，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院博士后袁雨辰，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院在讀博士生曾千文和陳淑玲副主任醫(yī)師為共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.03.011

制版人：十一

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制版人：十一

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（*排名不分先后）