近年來，代謝調(diào)控在免疫細(xì)胞功能中的作用備受關(guān)注。免疫細(xì)胞的激活、分化和效應(yīng)功能高度依賴代謝重編程，而代謝異?？赡軐?dǎo)致免疫功能障礙，甚至促進(jìn)腫瘤進(jìn)展【1】。Sirtuins家族屬于組蛋白去乙?；福℉istone deacetylase, HDACs）家族的第三類成員，包括SIRT1-SIRT7七個(gè)成員。它們被輔酶NAD+激活，調(diào)節(jié)多種代謝酶的去酰基化修飾（如去乙酰化、去琥珀?；龋?，進(jìn)而影響細(xì)胞代謝網(wǎng)絡(luò)【2】。近年來余紅秀團(tuán)隊(duì)與國內(nèi)外研究者的工作均表明Sirtuins家族成員可通過代謝調(diào)控免疫細(xì)胞功能，成為抗腫瘤免疫的重要靶點(diǎn)【3-8】。然而，SIRT7作為該家族中研究較少的成員，其在免疫系統(tǒng)中的功能機(jī)制尚不明確。
近日，復(fù)旦大學(xué)余紅秀教授團(tuán)隊(duì)在Cell Death & Differentiation上發(fā)表了題為SIRT7 regulates T-cell antitumor immunity through modulation of BCAA and fatty acid metabolism的研究論文【9】。該研究首次揭示了SIRT7通過去琥珀?；揎椪{(diào)控支鏈氨基酸（BCAA）和脂肪酸（FA）代謝，進(jìn)而維持CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤功能，為腫瘤免疫治療提供了新靶點(diǎn)。
研究人員通過生物學(xué)信息分析和免疫印跡發(fā)現(xiàn)，SIRT7在免疫組織（如脾臟、淋巴結(jié)）和適應(yīng)性免疫細(xì)胞（尤其是T細(xì)胞）中高表達(dá)。利用全身性及T細(xì)胞特異性Sirt7基因敲除小鼠模型，結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)分析，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SIRT7缺失導(dǎo)致BCAA代謝通路中關(guān)鍵酶（如IVD、BCAT2等）的琥珀酰化水平顯著升高，進(jìn)而增強(qiáng)BCAA分解代謝，引起?；o酶A（如異戊酰-CoA、丙酰-CoA）和長鏈脂肪酸（如花生四烯酸ARA）的積累。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞特異性敲除SIRT7（Sirt7fl/flCd4-Cre）的小鼠中，CD8+ T細(xì)胞的增殖、活化標(biāo)志物（CD44、CD69）和效應(yīng)因子（IFN-γ、顆粒酶B）分泌顯著減少，同時(shí)耗竭標(biāo)志物PD-1和TIM-3表達(dá)升高。在MC38結(jié)腸癌模型中，這些小鼠腫瘤生長更快、生存期縮短，且腫瘤浸潤C(jī)D8+ T細(xì)胞的抗腫瘤功能明顯受損。
團(tuán)隊(duì)通過代謝干預(yù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，BCAA剝奪或BCKDK抑制劑BT2處理可恢復(fù)Sirt7缺陷CD8+ T細(xì)胞的IFN-γ分泌和細(xì)胞毒性；相反，添加脂肪酸ARA則加劇其功能抑制。這一結(jié)果揭示了“SIRT7-BCAA-FA”軸在T細(xì)胞抗腫瘤免疫中的核心作用。
該研究首次闡明SIRT7通過去琥珀酰化BCAA代謝酶，調(diào)控T細(xì)胞代謝重編程和抗腫瘤功能。從分子機(jī)制上：發(fā)現(xiàn)SIRT7定位于線粒體基質(zhì)，直接去琥珀?；疊CAA代謝酶，抑制其過度活化，避免脂肪酸異常積累。在免疫調(diào)控上：發(fā)現(xiàn)SIRT7缺失導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞代謝失衡，促進(jìn)耗竭并削弱腫瘤免疫監(jiān)視。在治療潛力上：發(fā)現(xiàn)靶向BCAA代謝或脂肪酸合成通路可能逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞功能障礙，增強(qiáng)免疫治療效果。
研究模式圖
余紅秀團(tuán)隊(duì)圍繞“免疫細(xì)胞代謝與抗腫瘤免疫治療”方向：研發(fā)了基于質(zhì)譜的高靈敏度糖、脂和氨基酸等代謝物檢測體系；研發(fā)代謝對免疫細(xì)胞的功能調(diào)控與評價(jià)體系，發(fā)現(xiàn)Sirtuins蛋白家族成員SIRT1、SIRT5和SIRT7等通過去乙酰化或去琥珀?；揎椪{(diào)控巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞代謝活性，對炎癥和腫瘤發(fā)生發(fā)展有重要影響；研發(fā)靶向代謝的抗腫瘤免疫治療體系，如DNA納米藥物遞送系統(tǒng)和熒光納米功能化介孔材料用于靶向代謝的抗腫瘤藥物儲(chǔ)存與釋放。此次工作進(jìn)一步拓展了Sirtuins在T細(xì)胞代謝和腫瘤免疫中的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為代謝-免疫交叉研究提供了新范式。
復(fù)旦大學(xué)胡作建、陳瑩佶為論文共同第一作者，余紅秀教授為通訊作者。該工作得到了復(fù)旦大學(xué)趙世民教授、葉丹教授、上海交通大學(xué)鄒強(qiáng)教授和廣西醫(yī)科大學(xué)秦雪教授的大力支持。
https://doi.org/10.1038/s41418-025-01490-y
制版人：十一
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