▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯
大腦中的小膠質(zhì)細胞是一類重要的免疫細胞，負責清理代謝垃圾、修補微小損傷，保障神經(jīng)網(wǎng)絡的平穩(wěn)運行。但小膠質(zhì)細胞如果被過度激活，會分泌大量炎癥物質(zhì)，導致的慢性炎癥會對神經(jīng)系統(tǒng)造成巨大破壞，推動神經(jīng)元死亡和大腦認知障礙的發(fā)生。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，孤獨癥、阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制都與神經(jīng)炎癥有關。因此，消除神經(jīng)炎癥也被認為是治療或預防多種腦疾病的關鍵。
圖片來源：123RF
那么，小膠質(zhì)細胞作為神經(jīng)網(wǎng)絡的“維穩(wěn)系統(tǒng)”為什么會失控？如何避免或消除神經(jīng)炎癥？針對這些問題，清華大學藥學院丁勝教授團隊近日取得了研究突破。
3月25日，研究團隊在學術期刊Immunity發(fā)表研究成果，首次揭示了調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞活化的關鍵開關如何通過一套精密的蛋白質(zhì)控制系統(tǒng)維持免疫平衡。研究團隊從數(shù)千種化合物中篩選出了靶向細胞周期調(diào)控蛋白修復神經(jīng)炎癥失控的藥物小分子。該發(fā)現(xiàn)不僅為學界深入理解細胞周期蛋白調(diào)控非分裂細胞功能提供了嶄新的實例，更為治療十多種神經(jīng)疾病提供了全新路徑。
在研究人員看來，如果把大腦比作精密運轉(zhuǎn)的自動駕駛汽車，那么小膠質(zhì)細胞就像車上的"智能車載維保系統(tǒng)"，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞活化的關鍵免疫檢查點MEF2C正是車速控制系統(tǒng)的核心元件之一。
為了破解這一核心元件的控制機制，研究團隊通過基因編輯技術在實驗室培養(yǎng)的人源小膠質(zhì)細胞中將MEF2C基因敲除，觀察細胞的變化。
他們發(fā)現(xiàn)，失去MEF2C后的細胞陷入混亂：負責抑制過度反應的p21蛋白產(chǎn)量銳減，而本該被約束的細胞周期蛋白依賴性激酶CDK2異?；钴S，這就好比控速系統(tǒng)的關鍵制動環(huán)節(jié)失效。更糟糕的是，CDK2的過度活躍直接摧毀了RB蛋白——這個如同汽車"安全鎖"的關鍵分子一旦缺失，就會在小膠質(zhì)細胞被激活時徹底釋放NF-κB信號通路，繼而引發(fā)TNF-α、IL-6等炎癥因子的大規(guī)模爆發(fā)，高達正常水平的3倍以上，如同自動駕駛汽車在速控系統(tǒng)失靈時進行加速，一定會橫沖直撞，造成嚴重破壞。
研究者進一步培育了MEF2C缺陷的小鼠，這些小鼠也的確表現(xiàn)出類似孤獨癥的很多癥狀，包括嚴重的社交障礙，還會在水迷宮測試中頻頻迷失方向。
基于上述細胞表型，研究團隊建立了以逆轉(zhuǎn)疾病相關表型為目標的藥物篩選體系，開始尋找能夠精準修復這一系統(tǒng)的解藥。研究團隊構建了獨特的藥物篩選平臺，用熒光標記細胞狀態(tài)并結(jié)合人工智能分析，對2404種化合物進行了地毯式掃描。
多輪篩選后，一個代號BMS265246的小分子脫穎而出。這個分子就像一把特制的鑰匙，能精準插入CDK2激酶的活性口袋，將其活性關閉。丁勝教授指出，通過該小分子作用回溯，團隊最終解析出MEF2C缺失通過p21-CDK2-RB軸失控，導致NF-κB信號過度激活的核心通路。這一機制的調(diào)控不像傳統(tǒng)抗炎藥那樣全面壓制免疫系統(tǒng)，從而不會影響其他正常細胞功能。
在細胞實驗中，BMS265246使炎癥因子水平在12小時內(nèi)恢復至正常范圍，且未出現(xiàn)細胞毒性。
而MEF2C缺陷的孤獨癥小鼠經(jīng)過8周的BMS265246治療后，腦部的炎癥因子風暴消退，出現(xiàn)了很多可喜的變化。它們開始主動嗅探同伴，尋找水迷宮平臺的速度顯著提升，表明其社交和記憶功能基本恢復正常。更令人振奮的是，實驗顯示了藥物的安全性，對小鼠沒有造成體重減輕、脫發(fā)、血液學毒性等損傷。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
綜合上述實驗結(jié)果，研究團隊證明了轉(zhuǎn)錄因子MEF2C通過抑制CDK2激酶限制小膠質(zhì)細胞過度活化，而新發(fā)現(xiàn)的CDK2抑制劑可以起到消除神經(jīng)炎癥的作用。研究團隊表示，他們計劃進一步優(yōu)化BMS265246的藥效，并探索其在其他神經(jīng)炎癥相關疾病中的應用潛力。
"過去30年，神經(jīng)疾病藥物研發(fā)就像在黑暗中用獵槍打靶，而我們的發(fā)現(xiàn)是為這把獵槍提供了紅外瞄準鏡——CDK2是精確到分子坐標的治療靶點，藥物小分子BMS265246則是為此定制的子彈，"丁勝教授總結(jié)說，“這一研究不僅深化了我們對小膠質(zhì)細胞免疫調(diào)控機制的理解，也為未來開發(fā)神經(jīng)炎癥相關疾病的精準治療策略提供了科學依據(jù)?！?/p>
該研究由清華大學藥學院、新基石科學實驗室等機構合作完成，并獲得國家重點研發(fā)計劃和北京市自然科學基金等資助。
參考資料：
[1] Xiaodan Hu et al., The transcription factor MEF2C restrains microglial overactivation by inhibiting kinase CDK2. Immunity (2025) Doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.02.026
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