本文來源：時(shí)代財(cái)經(jīng) 作者：杜蘇敏
全球首個(gè)B7H3 ADC（抗體偶聯(lián)藥物）國(guó)際多中心I期臨床研究成果出爐。
結(jié)果顯示，B7H3 ADC藥物YL201在小細(xì)胞肺癌(SCLC)、鼻咽癌(NPC)、肺淋巴上皮瘤樣癌（LELC）以及非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)等難治性腫瘤中的療效顯著，客觀緩解率(ORR)與疾病控制率（DCR）均超過現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療，且安全性可控。上述研究結(jié)果已于近日在國(guó)際頂級(jí)期刊《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表。
在3月31日舉行的全球首個(gè)B7H3 ADC國(guó)際多中心I期臨床研究成果新聞發(fā)布會(huì)上，中山大學(xué)腫瘤防治中心（下稱“中腫”）I期病房主任、臨床研究部副主任趙洪云教授表示，這是一項(xiàng)全球多中心、開放標(biāo)簽的I期/Ib期臨床試驗(yàn)，該研究由中腫全球牽頭，覆蓋全球54家中心，共計(jì)納入312例患者，這些患者大部分都是接受過二線及以上的標(biāo)準(zhǔn)治療，即接受過標(biāo)準(zhǔn)治療以后失敗的患者。
趙洪云告訴時(shí)代財(cái)經(jīng)，B7H3（又稱為CD276）作為免疫檢查點(diǎn)B7家族的成員，在多種惡性腫瘤中都存在過度表達(dá)，并伴隨患者不良生存預(yù)后。目前，B7H3已成為抗癌藥物開發(fā)的一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)，但全球范圍內(nèi)尚未有靶向B7H3抗腫瘤藥物獲批上市。
因同時(shí)擁有抗體的高選擇和細(xì)胞毒藥物的高效性，ADC又被稱作“魔術(shù)子彈”，并成為實(shí)體腫瘤治療中的一種變革形式。YL201是創(chuàng)新藥企宜聯(lián)生物開發(fā)的一款新型靶向B7H3的ADC，其在腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中都可以釋放毒素，起到雙重殺傷的作用。
據(jù)醫(yī)藥行業(yè)媒體發(fā)布的數(shù)據(jù)，目前靶向B7H3的在研藥物約百余種，藥物類型涵蓋單抗、雙抗、ADC、抗體偶聯(lián)核素、細(xì)胞療法、融合蛋白等。此外，與B7H3靶點(diǎn)相關(guān)的BD（商務(wù)拓展）交易亦層出不窮，2023-2024年，包括翰森制藥（03692.HK）、百奧賽圖（02315.HK）、映恩生物在內(nèi)的3家國(guó)內(nèi)藥企成功將4款靶向B7H3的ADC管線授權(quán)出海，已披露的交易總金額超過37億美元。
“本次YL201研究的重大意義就在于它是全球首個(gè)在鼻咽癌和肺淋巴上皮瘤樣癌中展現(xiàn)顯著療效的B7H3 ADC藥物，此外，它在小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌治療中也取得了令人鼓舞的臨床效果。這一突破性進(jìn)展有望改變未來腫瘤治療格局，并為新藥研發(fā)提供新的方向。”趙洪云表示。
療效優(yōu)于現(xiàn)有二線治療方案
時(shí)代財(cái)經(jīng)了解到，在納入的312例患者中，包括79例小細(xì)胞肺癌、75例鼻咽癌、25例肺淋巴上皮瘤樣癌等。研究結(jié)果顯示，在287例患者可評(píng)估療效，YL201在多種實(shí)體瘤患者后線治療中觀察到了客觀緩解，客觀緩解率達(dá)42.9%，中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)達(dá)5.9個(gè)月。
趙洪云表示，很多實(shí)體瘤在后線治療的有效率只有10%~20%，YL201能在多種實(shí)體瘤患者的后線治療中取得這樣的數(shù)據(jù)，是非常好的一個(gè)結(jié)果。
具體來看，在72例可評(píng)估的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者中，客觀緩解率達(dá)到63.9%，疾病控制率達(dá)91.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.3個(gè)月。這一結(jié)果顯著優(yōu)于拓?fù)涮婵担∣RR約為24%）和盧比替丁（ORR約為35%）等現(xiàn)有的二線治療方案。
趙洪云指出，腫瘤是危害人民健康的一個(gè)重大疾病，中國(guó)癌癥患病人數(shù)多，新發(fā)癌癥及癌癥死亡人數(shù)位居全球第一。這當(dāng)中，肺癌發(fā)病率更是位居惡性腫瘤之首，近一半肺癌患者在初診時(shí)已是晚期，小細(xì)胞肺癌是其中預(yù)后最差的類型，晚期小細(xì)胞肺癌五年生存率幾乎為0%。
此外，在70例可評(píng)估的鼻咽癌患者中，YL201展現(xiàn)出的療效同樣顯著優(yōu)于現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率為48.6%，疾病控制率為92.9%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.8個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.4個(gè)月。而現(xiàn)有療法中的多西他賽客觀緩解率約為24%，PD-1單抗客觀緩解率則為20%~30%不等。
在24例可評(píng)估的肺淋巴上皮瘤樣癌患者中，客觀緩解率則達(dá)到54.2%，這一數(shù)字甚至高于鼻咽癌患者的治療數(shù)據(jù)。肺淋巴上皮瘤樣癌是一種與EB病毒感染密切相關(guān)的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）亞型，目前仍缺乏有效的靶向治療藥物，而這是全球首次報(bào)道靶向B7H3的ADC在該瘤種療效數(shù)據(jù)。
破解華南特色瘤種治療困境
目前，YL201針對(duì)小細(xì)胞肺癌和鼻咽癌的III期臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)（NCT06612151和NCT06629597）。據(jù)中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科主任張力教授介紹，這兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)將分別招募300多名和400多名的患者入組，目前患者仍在招募當(dāng)中，預(yù)計(jì)將用3年的時(shí)間完成上述III期臨床試驗(yàn)。
張力在接受時(shí)代財(cái)經(jīng)采訪時(shí)表示，YL201的I期臨床試驗(yàn)作為一項(xiàng)國(guó)際多中心研究，在設(shè)計(jì)之初就采用了不限瘤種的入組策略。在試驗(yàn)初期階段，研究團(tuán)隊(duì)不僅驗(yàn)證了該藥物對(duì)小細(xì)胞肺癌的療效，意外發(fā)現(xiàn)其對(duì)鼻咽癌患者的療效亦十分明顯。
“這一發(fā)現(xiàn)在其他B7H3靶向ADC藥物的研發(fā)過程中尚未見報(bào)道，屬于我們的原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)?；谶@一發(fā)現(xiàn)，我們團(tuán)隊(duì)在擴(kuò)大鼻咽癌患者入組的同時(shí)，提出了假設(shè)：YL201可能對(duì)同樣與EB病毒感染相關(guān)的肺淋巴上皮瘤樣癌也具有治療潛力。隨后的臨床數(shù)據(jù)顯示，該藥物對(duì)肺淋巴上皮瘤樣癌患者的客觀緩解率高達(dá)54.2%，甚至優(yōu)于其在鼻咽癌中的療效表現(xiàn)?！彼硎尽?/p>
EB病毒，又稱人類皰疹病毒，是一種專門攻擊淋巴細(xì)胞的病毒，可以經(jīng)人的唾液進(jìn)行傳播。有研究表明，鼻咽癌的發(fā)生和發(fā)展與EB病毒高度相關(guān)，且主要在我國(guó)的華南地區(qū)高發(fā)。肺淋巴上皮瘤樣癌約占肺癌的0.9%，其組織學(xué)和基因組學(xué)特征類似于鼻咽癌，同樣在華南地區(qū)高發(fā)。
健康中國(guó)發(fā)布的文章顯示，鼻咽癌發(fā)病有明顯的人種差異，中國(guó)人發(fā)病率最高，黑人次之，而白種人發(fā)病率最低。我國(guó)鼻咽癌總體的發(fā)病率不到十萬(wàn)分之五，但在華南地區(qū)高發(fā)，其中廣東尤為高發(fā)，后者整體發(fā)病率在十萬(wàn)分之二十左右。
張力告訴時(shí)代財(cái)經(jīng)，在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，YL201確實(shí)面臨國(guó)內(nèi)外競(jìng)品的競(jìng)爭(zhēng)。但在鼻咽癌和淋巴上皮瘤樣癌的治療研發(fā)上，我們實(shí)現(xiàn)了全球首創(chuàng)——這恰恰體現(xiàn)了中國(guó)研究者的戰(zhàn)略眼光?！白鳛槿A南地區(qū)乃至中國(guó)的特色瘤種，這些疾病在歐美國(guó)家發(fā)病率相對(duì)較低，難以獲得國(guó)際藥企的關(guān)注。但正因如此，我們更需要聚焦本土高發(fā)疾病，這不僅是臨床需求所在，更是中國(guó)醫(yī)學(xué)研究者的責(zé)任擔(dān)當(dāng)?！?/p>
智慧芽新藥情報(bào)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示，目前，國(guó)內(nèi)外在研的B7H3 ADC藥物共計(jì)44個(gè)，大部分藥物仍處于早期研發(fā)階段，成熟階段的藥物較少。其中，23個(gè)處于臨床前階段，7個(gè)進(jìn)入臨床1期，6個(gè)進(jìn)入臨床1/2期，1個(gè)進(jìn)入臨床2/3期，僅3個(gè)進(jìn)入臨床3期，除宜聯(lián)生物的YL201外，剩下兩個(gè)分別是第一三共/默沙東的DS-7300a、葛蘭素史克（GSK）/翰森制藥的HS-20093，二者在研的適應(yīng)癥包括小細(xì)胞肺癌、食管鱗癌、食管腺癌。
趙洪云進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，過去中國(guó)腫瘤研究往往跟隨國(guó)際步伐，在大型國(guó)際臨床試驗(yàn)中鮮少涵蓋中國(guó)特色瘤種，更別說廣東特色瘤種?！叭缃瘢靡嬗谥袊?guó)藥政管理制度改革、研究者能力的提升以及患者對(duì)臨床試驗(yàn)認(rèn)知的提高，我們終于能夠從早期研發(fā)開始主導(dǎo)國(guó)際多中心臨床研究，實(shí)現(xiàn)從一期到三期的全面推進(jìn)，這也說明中國(guó)整個(gè)新藥研發(fā)水平在不斷提升，這一轉(zhuǎn)變不僅體現(xiàn)在技術(shù)層面，更反映了中國(guó)在腫瘤治療領(lǐng)域話語(yǔ)權(quán)的提升?！?/p>
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