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近日，諾華宣布，其重磅核藥產(chǎn)品Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，镥[177Lu] 特昔維匹肽）已獲美國FDA批準用于前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，這類患者過往已接受雄激素受體通路抑制劑（ARPI）治療且被認為適合延遲化療。

作為首款靶向PSMA的核藥，Pluvicto可以精準輻射前列腺癌，具備替代全身放療的潛力。財報顯示，2024年P(guān)luvicto以13.92億美元的銷售額成為全球核藥賽道首個“重磅炸彈藥物”。

此次全新適應(yīng)癥的獲批，將Pluvicto治療推進至一線治療進展、未經(jīng)化療的早期患者，使得適用患者人群拓展至3倍。

01.

進入前列腺癌二線治療，患者群體拓展至3倍

此次Pluvicto適用范圍的拓展，實質(zhì)上是基于臨床應(yīng)用及相關(guān)數(shù)據(jù)，推動藥物治療線數(shù)前移，側(cè)面驗證了監(jiān)管端和臨床端對于Pluvicto療效的肯定。

紀念斯隆凱特琳癌癥中心泌尿腫瘤前列腺癌科主任、美國研究首席研究員Michael Morris博士表示：Pluvicto的早期適應(yīng)癥可能徹底改變mCRPC的治療范式。與二線ARPI相比，它提供了一種更有效的靶向療法以延緩疾病進展。此次批準是重要里程碑，為一線ARPI進展且未接受化療的mCRPC患者開啟了更優(yōu)治療選擇。

對比2022年FDA首次批準以及正在申請中的中國上市，Pluvicto首發(fā)適應(yīng)癥為已接受雄激素受體抑制劑和紫杉類化療的mCRPC患者。此次新適應(yīng)癥即在此基礎(chǔ)上納入了未經(jīng)化療的mCRPC患者，允許在一次雄激素受體抑制劑（ARPI）后和化療前使用Pluvicto，使更多患者能夠在疾病早期（一線治療進展后）受益于這一創(chuàng)新療法。

此次獲批基于Ⅲ期 PSMAfore研究的積極結(jié)果。該研究是一項多中心、隨機、開放標簽臨床試驗（n=469），評估了 PSMA 陽性 mCRPC 患者由接受 ARPI治療轉(zhuǎn)換至接受 Pluvicto治療的療效和安全性。

研究結(jié)果顯示出Pluvicto在化療前早期使用的顯著療效：與對照組相比，Pluvicto?使中位影像學(xué)無進展生存期（rPFS）延長了一倍多，從5.6個月提升至11.6個月，疾病進展風(fēng)險降低了59%。同時，Pluvicto?組的總緩解率達到了30%，為患者帶來了更積極的治療效果。

同時，該研究結(jié)果表明，Pluvict表現(xiàn)出與過往試驗一致且良好的安全性，最常報告的全級別不良事件主要是 1-2 級，包括口干（61%）、疲勞（53%）、惡心（32%）和便秘（22%）。

從臨床視角來看，每年有超過35000名男性死于前列腺癌，是歐美國家男性發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，且發(fā)病率持續(xù)上升。在中國，前列腺癌發(fā)病率也呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢。據(jù)《2018版轉(zhuǎn)移性前列腺癌診治中國專家共識》，2015年我國前列腺癌新發(fā)病例有60300例，死亡病例約26600例，且大多數(shù)前列腺癌患者在初診時就已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。目前激素治療ARPI和化療是 mCRPC的基本治療方法，由于副作用，許多患者及其醫(yī)療保健提供者更愿意避免或延遲化療，多國治療指南建議避免使用多種ARPI。

前列腺癌，患者一旦進入陽性轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）階段，預(yù)后一般較差，主要目標為延長患者生存時間和提高生活質(zhì)量。諾華新聞稿中特別指出，大約一半的患者活得不夠長，無法接受mCRPC的第二次治療，凸顯了早期使用具有耐受性有效療法的必要性。此次獲批，既提供了新的治療早期選擇，同時Pluvicto不會損害患者接受后續(xù)化療的能力。

Pluvicto為一款放射性配體療法，通過177Lu同位素與PSMA配體的精準結(jié)合機制，β射線在7mm射程內(nèi)釋放0.5MeV能量，既保證對表達PSMA的癌細胞實施精準破壞，又能最大限度保護膀胱等正常組織。相比于傳統(tǒng)的全身放療方案，放射性配體具有對腫瘤精準靶向、強力殺傷、限制損傷周圍組織的優(yōu)點。

02.

諾華核藥“封王”之路，中國市場亟待放量

2024年，全球核藥賽道“王者”諾華的核藥產(chǎn)品營收首度突破20億美元大關(guān)。其中，Pluvicto銷售收入同比增長42%，為13.92億美元，成為全球核藥賽道中首款年銷超10億美元的“重磅炸彈”；Lutathera銷售收入達到7.24億美元。

值得關(guān)注的是，諾華兩款重磅核藥產(chǎn)品均在上市后實現(xiàn)了快速的商業(yè)化放量。Pluvicto于2022年首次獲批上市，上市僅3年即達到成為全球核藥TOP.1。2018年獲批的Lutatherau也在上市7年后首次進入諾華營收前20大品牌，且諾華預(yù)期有望成為下一款10億美元核藥。

將諾華推上核藥王座的兩款“跨時代”產(chǎn)品，均為其早期收購所得——源自其諾華CEO Vas Narasimhan的“核藥帝國”戰(zhàn)略，2017年，以39億美元收購Advanced Accelerator Applications，并獲得Lutathera。2018年，Lutathera在美國上市。同年，諾華又花費21億美元收購Endocyte，拿下已處于Ⅲ期臨床階段的Pluvicto。

不過，光有毒辣的選品眼光還不足以搭建起“核藥帝國”。關(guān)鍵在于其后期快速構(gòu)建的“生產(chǎn)－運輸－應(yīng)用”產(chǎn)業(yè)鏈和“診斷－治療”產(chǎn)品生態(tài)閉環(huán)。

產(chǎn)品閉環(huán)生態(tài)方面，諾華搭建了構(gòu)建“診斷－治療”一體化——即相同的靶向配體和連接子可分別與用于治療或用于診斷成像的核素相結(jié)合，每種治療性藥物可有對應(yīng)診斷用藥。患者在被診斷出疾病后，可使用相應(yīng)的藥物配合進行治療，節(jié)約時間并提高效率，避免無效用藥。諾華68Ga-PSMA-11和Lutathera、Pluvicto（177Lu）均作用于PSMA靶點，用于胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和前列腺癌的PET顯像和治療。

2020年12月，諾華68Ga-PSMA-11于獲得FDA批準，成為首款用于前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性病變正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像的藥物，以靜脈注射形式給藥，通過PET成像，指示身體組織中存在的PSMA陽性前列腺病變。

產(chǎn)業(yè)鏈端，諾華通過加速核素工廠布局、模塊化生產(chǎn)體系及高效運輸網(wǎng)絡(luò)打通核藥“最后一公里”。從入局開始，諾華收購的Advanced Accelerator Applications（AAA）不僅為核藥研發(fā)商，帶來了放射性核藥技術(shù)平臺，還是镥-177（177Lu）生產(chǎn)商，解決了早期的核素供應(yīng)。

受限于放射性同位素的半衰期，核藥藥物活性會在特定時間段內(nèi)減弱，因此需要及時遞送和施用給患者。由于給藥時間窗口有限，這些藥物通常以單人劑量的形式生產(chǎn)，并考慮運輸距離與藥物遞送周期的問題。不僅需要成熟、完備的上下游產(chǎn)業(yè)、核藥房配套，還要求一定范圍內(nèi)存在有核藥臨床使用資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)。

早在2018年Lutathera在美上市時，諾華就在核藥運輸難度和臨床應(yīng)用上吃過虧——Lutathera最初銷售額增長非常迅猛，獲批的第一年就實現(xiàn)了1.67億美元的營收，第二年增長到了4.41億美元，但是隨后便停留在頂峰。原因之一在于，醫(yī)療機構(gòu)資質(zhì)和生產(chǎn)運輸周期限制了Lutathera的大面積推廣。如果有能力提供治療的醫(yī)療機構(gòu)收診患者飽和，Lutathera的銷量將進入瓶頸。

再看Pluvicto，以美國患者為例，2024年新工廠獲批之前，Pluvicto需要從意大利工廠發(fā)貨，接受海關(guān)、FDA等檢查。但Lu-177的半衰期為6.647天，Pluvicto的藥物保質(zhì)期僅有5天，任何天氣影響或檢查延誤都可能導(dǎo)致藥物失效。

為了解決迫在眉睫的產(chǎn)能問題，諾華在近六年內(nèi)加速核素工廠布局，目前在全球已擁有4個RLT生產(chǎn)基地并投入運營，成功整合了從核素原料藥制備到最終臨床應(yīng)用的上、中、下游產(chǎn)業(yè)鏈供應(yīng)生態(tài)圈，精心打造出精確的放射性核素控制、嚴格的輻射防護以及高效的物流運輸體系，以此確保醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)的患者能夠在以“小時”計算的藥物有效期內(nèi)及時接受治療。

經(jīng)過7年在全球供應(yīng)鏈上的努力，諾華在2024、2025年迎來Lutathera、Pluvicto的高速放量期。與此同時，中國市場或?qū)⒊蔀橄乱粋€爆發(fā)點。

2024年11月諾華向CDE遞交的Pluvicto上市申請獲受理，并已納入優(yōu)先審評，適應(yīng)癥明確為已接受雄激素受體抑制劑和紫杉類化療的mCRPC患者。2025年2月9日，Lutathera與68Ga-PSMA-11的臨床試驗申請獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心受理。

中國生產(chǎn)基地也已投產(chǎn)開工。去年7月，諾華在中國的首個放射性藥品生產(chǎn)基地在浙江海鹽正式開工，投資總額預(yù)計6億元人民幣，預(yù)計在2026年底投入生產(chǎn)。這也是中國首個核藥領(lǐng)域外資項目，也是進口原研放射性配體療法逐步進入中國市場的信號。

此外，對于“不差錢”的外資諾華，在中國境內(nèi)核藥房的運營模式是選擇“合作共享”還是“自立門戶”值得關(guān)注。

受半衰期影響，中短期核素藥物需要借助核藥房/藥物中心的網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)生產(chǎn)和輸送。中國的核藥房資源基本集中在中國同輻、東誠藥業(yè)兩家公司。對于新興核藥企業(yè)而言，自建核藥房面臨著較大的時間和資金壓力，建設(shè)周期基本要3年起，單個核藥房的投資大概超過4000萬。因此，未來新興核藥企業(yè)會先著重在單品類競爭上塑造優(yōu)勢，再與中國同輻、東誠藥業(yè)等企業(yè)的核藥房資源進行合作。

相較之下，根據(jù)UNM college of pharmacy官網(wǎng)數(shù)據(jù)，全球約有600多家放射性藥房，僅美國有400多家放射性藥房。根據(jù)美國核藥房代表企業(yè)Cardinal Health官網(wǎng)數(shù)據(jù)，其擁有超過130家核藥房，逾30臺回旋加速器，能向全美95%以上醫(yī)療機構(gòu)提供3小時內(nèi)配送服務(wù)的供應(yīng)鏈能力。

2025年JPM大會上，諾華明確宣示了對核藥賽道的堅定投入決心，透露在未來三年將繼續(xù)加大投資，進一步完善RLT技術(shù)平臺。諾華正在持續(xù)研究廣泛的RLT產(chǎn)品組合，探索新的同位素、配體和聯(lián)合療法，包括177Lu-NeoB、225Ac-PSMA-617，以超越胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和前列腺癌，進入乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌和胰腺癌。

諾華表示，Pluvicto在中國（用于紫杉類化療后）和日本（用于紫杉類化療前/后）的上市申請已被受理，預(yù)計其在轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）中的PSMAddition研究將于2025年下半年公布結(jié)果，在2025年啟動Ac-PSMA-617的Ⅲ期臨床研究。

2024年5月，諾華以17.5億美元收購了核藥公司Mariana Oncology。在最新的財報解讀中，諾華預(yù)測放射性藥物將成為其“200多億美元的產(chǎn)業(yè)”，新的并購和BD或許已在路上。

*封面來源：123rf