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撰文 | 易

腫瘤對嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療的耐藥性，仍然是臨床上的一個重大挑戰(zhàn)。盡管免疫治療，特別是CAR-T細(xì)胞療法在某些類型的血液腫瘤中取得了顯著效果，但對于實體瘤或耐藥的腫瘤，療效卻有限。因此，如何提高免疫治療的效果，克服腫瘤的免疫逃逸機制，一直是研究的熱點。

近日，賓夕法尼亞大學(xué)Marco Ruella團(tuán)隊在Cancer Cell期刊上發(fā)表題為EZH1/EZH2 inhibition enhances adoptive T cell immunotherapy against multiple cancer models的研究論文，通過抑制腫瘤驅(qū)動基因——組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH1和EZH2的活性使腫瘤細(xì)胞變得更具免疫原性，進(jìn)而提高免疫細(xì)胞療法（如CAR-T和TCR-T細(xì)胞療法）的效果。

為了驗證EZH2抑制對CAR-T細(xì)胞在人體B細(xì)胞淋巴瘤模型中的抗腫瘤效果，作者選擇了四種來源于胃癌（GC）的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）細(xì)胞系（OCI-Ly18、Toledo、SU-DHL-4 和 Karpas-422），這些細(xì)胞系在EZH2基因狀態(tài)上有所不同（分別為野生型或突變型）。實驗中使用了次優(yōu)劑量的tazemetostat （OCI-Ly18、Toledo 和 SU-DHL-4 為500 nM，Karpas-422 為50 nM），以去除全局H3K27三甲基化，但不影響細(xì)胞的短期存活或增殖。研究結(jié)果顯示，最有效的治療順序是先用tazemetostat處理腫瘤細(xì)胞，并在CART19治療后繼續(xù)暴露于tazemetostat。在不同效應(yīng)細(xì)胞與靶細(xì)胞比（E:T）的條件下，這一治療順序增強了CART19對GC來源DLBCL細(xì)胞系的殺傷效果，而不受其EZH2突變狀態(tài)的影響。特別地，這種聯(lián)合治療還顯著提高了Karpas-422細(xì)胞的殺傷效果，而Karpas-422細(xì)胞對單一的CART19治療存在耐藥性。這一發(fā)現(xiàn)表明，EZH2抑制不僅需要在治療前對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理，還應(yīng)在CART19治療過程中持續(xù)維持EZH2抑制。

其次，RNA測序結(jié)果顯示，與未處理組相比，tazemetostat處理后的腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)譜發(fā)生了顯著變化，尤其是在暴露于CART19后，涉及免疫反應(yīng)、B細(xì)胞激活與分化、T細(xì)胞趨化等相關(guān)基因的表達(dá)顯著上調(diào)。EZH2抑制增加了腫瘤細(xì)胞表面免疫原性分子的表達(dá)，例如MHC-I/II抗原、共刺激分子（CXCL9、CXCL10、CD40）、粘附分子（ICAM1）以及B細(xì)胞激活分子等，這些變化增強了腫瘤細(xì)胞與CART19細(xì)胞之間的相互作用。

作者使用z-Movi平臺評估了CART19細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的親和力，發(fā)現(xiàn)tazemetostat預(yù)處理顯著增強了CART19細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的親和力，表明腫瘤細(xì)胞與CAR-T細(xì)胞的結(jié)合效率增強，表明EZH2抑制促進(jìn)腫瘤- CAR-T細(xì)胞的相互作用。

最后，作者還對EZH1和EZH2的雙重抑制劑valemetostat進(jìn)行了應(yīng)用，探討其對增強CAR-T療法的效果和擴(kuò)展的作用，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合抑制EZH1和EZH2（即使用valemetostat）能夠在多種腫瘤中進(jìn)一步提升CAR-T細(xì)胞的效能，表明雙重抑制的策略在增強免疫細(xì)胞療法中具有更加顯著的效果。

抑制EZH1/2表觀遺傳調(diào)控因子，可以增強癌細(xì)胞的免疫原性，進(jìn)而提高CAR-T細(xì)胞和TCR-T細(xì)胞在實體瘤和血液腫瘤模型中的療效

綜上所述，EZH2的抑制通過重塑腫瘤免疫原性、增加免疫反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)以及增強CART19細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用，從而提高了CART19治療的抗腫瘤效果。此外，聯(lián)合抑制EZH1/EZH2 （valemetostat）進(jìn)一步增強了多種腫瘤中CAR-T細(xì)胞的療效。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.01.013

制版人：十一

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