撰文丨王聰
編輯丨王多魚(yú)
排版丨水成文
盡管之前的研究已證實(shí)腸道微生物群的代謝產(chǎn)物在全身性免疫和代謝紊亂中的功能作用，但很少有研究探討這些代謝產(chǎn)物在諸如關(guān)節(jié)疾病等具有局部效應(yīng)的病癥中的可能作用。
骨關(guān)節(jié)炎（OA）是一種常見(jiàn)的局部關(guān)節(jié)疾病，全世界有超過(guò) 5.95 億人受其影響。然而，其潛在機(jī)制尚未完全明了，也沒(méi)有能改變疾病進(jìn)程的藥物可用。了解骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制并開(kāi)發(fā)基于機(jī)制的治療方法是臨床迫切但尚未滿(mǎn)足的需求。
腸道微生物群失調(diào)以及幾種微生物代謝產(chǎn)物與骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)，然而，腸道與關(guān)節(jié)之間是否存在功能軸尚未確定。
膽汁酸（Bile acids）是一類(lèi)重要且豐富的微生物代謝產(chǎn)物，可通過(guò)法尼醇 X 受體（FXR）等受體發(fā)揮信號(hào)分子的作用。在腸道 L 細(xì)胞中抑制 FXR 可刺激胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的生成和分泌，而 GLP-1 受體（GLP-1R）激動(dòng)劑在骨關(guān)節(jié)炎中表現(xiàn)出抗軟骨降解作用（GLP-1 受體激動(dòng)劑司美格魯肽已在近期的臨床試驗(yàn)中顯示能夠顯著改善骨關(guān)節(jié)炎），這表明GLP-1可能是腸道與關(guān)節(jié)之間的一種潛在聯(lián)系介質(zhì)。
上述發(fā)現(xiàn)提出了存在一種可發(fā)揮作用且可作為靶點(diǎn)的腸道-關(guān)節(jié)軸的可能性。鑒于膽汁酸受體是頗具前景的靶點(diǎn)，且已有多種獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的藥物可用，因此，了解膽汁酸代謝和信號(hào)傳導(dǎo)的重要性及其與骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性，可能會(huì)帶來(lái)此前未曾實(shí)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化機(jī)遇。
2025 年 4 月 4 日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院骨科/老年骨關(guān)節(jié)疾病防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心雷光華/曾超/魏捷教授團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所謝岑研究員團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling 研究論文。
該研究基于雷光華教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)建成的大樣本、穩(wěn)定隨訪、前瞻性自然人群隊(duì)列“湘雅骨關(guān)節(jié)炎研究（Xiangya Osteoarthritis Study）”的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)，歷時(shí)十年，首次系統(tǒng)揭示了“腸道細(xì)菌–膽汁酸–腸道FXR–GLP-1–關(guān)節(jié)軟骨軸”在骨關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮重要作用，而已上市藥物熊去氧膽酸可通過(guò)抑制腸道 FXR 治療骨關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)提出了骨關(guān)節(jié)炎的“腸-關(guān)節(jié)軸”發(fā)病機(jī)制新學(xué)說(shuō)，突破了骨關(guān)節(jié)炎是一種局部因素所致疾病的傳統(tǒng)認(rèn)知，開(kāi)辟了臨床轉(zhuǎn)化新方向。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列總計(jì) 1868 名個(gè)體進(jìn)行有針對(duì)性的代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎患者與對(duì)照組相比，膽汁酸代謝發(fā)生改變，血液中甘氨熊去氧膽酸（GUDCA，膽汁酸的一種）水平降低。在將減少的 GUDCA 與骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度指標(biāo)相關(guān)聯(lián)時(shí)，也觀察到了類(lèi)似的模式。而 GUDCA 補(bǔ)充劑可通過(guò)抑制 FXR 減緩小鼠骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，腸道干細(xì)胞中 FXR 的敲除，通過(guò)增強(qiáng)干細(xì)胞增殖增加了 GLP-1 陽(yáng)性的 腸道 L 細(xì)胞的數(shù)量，從而導(dǎo)致血清中 GLP-1 水平升高。GLP-1R 陽(yáng)性細(xì)胞（而非 GLP-1 陽(yáng)性細(xì)胞）存在于關(guān)節(jié)中。在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射 GLP-1R 拮抗劑艾塞那肽，可消除 GUDCA 對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的治療效果，這表明腸道 L 細(xì)胞產(chǎn)生的 GLP-1 進(jìn)入關(guān)節(jié)以改善骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。此外，向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射 GLP-1R 激動(dòng)劑利拉魯肽可減輕小鼠的軟骨退化。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì) 981 名個(gè)體的糞便樣本進(jìn)行的宏基因組測(cè)序，結(jié)果顯示，骨關(guān)節(jié)炎患者的腸道微生物群失調(diào)，尤其是腸道鮑氏梭菌（Clostridium bolteae）相對(duì)豐度降低。在該隊(duì)列中，腸道鮑氏梭菌與 GUDCA 的正相關(guān)性最強(qiáng)。在小鼠體內(nèi)，腸道鮑氏梭菌的定植會(huì)提高熊去氧膽酸（UDCA，GUDCA 的前體）的水平，并減緩骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。
值得注意的是，在小鼠中，補(bǔ)充熊去氧膽酸（已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市）可通過(guò)這種腸道-關(guān)節(jié)軸減輕骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。更重要的是，在 5972 名骨關(guān)節(jié)炎患者的隊(duì)列研究中，使用熊去氧膽酸治療也與這些患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)（降低了患者因骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展而進(jìn)行關(guān)節(jié)置換手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)）。
腸道細(xì)菌-GUDCA-腸道FXR-GLP-1-關(guān)節(jié)信號(hào)軸為骨關(guān)節(jié)炎提供了一種潛在治療方法
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究歷時(shí)十年，從人群出發(fā)，再到細(xì)胞、類(lèi)器官和動(dòng)物模型，最后回到人群，系統(tǒng)揭示了“腸道細(xì)菌–GUDCA–腸道FXR–GLP-1–關(guān)節(jié)軸”在骨關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮重要作用，闡明了抑制腸道 FXR 通過(guò)影響干細(xì)胞命運(yùn)從而促進(jìn) GLP-1 分泌的新機(jī)制，揭示了安全性良好的已上市藥物熊去氧膽酸（UDCA）有望通過(guò)抑制腸道 FXR 治療骨關(guān)節(jié)炎，也為 GLP-1 受體激動(dòng)劑（司美格魯肽）顯示出的改善骨關(guān)節(jié)炎效果提供了理論依據(jù)。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt0548
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