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非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）III期和小細(xì)胞肺癌（SCLC）局限期的部分患者因腫瘤位置或分期原因無法接受根治性手術(shù)，同步放化療（CRT）作為基石治療雖可顯著改善局部控制率，但5年生存率仍徘徊在20%-30%（Lancet Oncol 2022）。隨著免疫

本文概要

非小細(xì)胞肺癌

免疫治療

1.PACIFIC研究：III期，同步放化療后度伐利尤單抗維持，5年OS率高達(dá)42.9%

2.PACIFIC-5研究：III期，同步/序貫放化療后度伐利尤單抗維持，PFS獲益

3.PACIFIC-2研究：III期，I藥+同步放化療 vs 同步放化療，PFS無獲益

靶向治療

4.LAURA研究：III期，同步放化療后奧希替尼鞏固治療，PFS取得壓倒性獲益

5.POLESTAR研究：III期，同步放化療后阿美替尼鞏固治療，PFS獲益

小細(xì)胞肺癌

免疫治療

6.ADRIATIC研究：局限期，同步放化療后度伐利尤單抗維持，中位OS高達(dá)55.9個(gè)月

7.STIMULI研究：局限期，同步放化療后“納武單抗+伊匹單抗”維持，無獲益

非小細(xì)胞肺癌

免疫治療

PACIFIC研究

臨床上，大約1/3的NSCLC患者在確診時(shí)的分期為Ⅲ期、局部晚期疾病。對(duì)體力狀況良好，不可手術(shù)切除的Ⅲ期NSCLC患者而言，標(biāo)準(zhǔn)治療方法是以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療聯(lián)合同步放療（化放療）。然而，接受化放療的患者中位無進(jìn)展生存期較短（大約為8個(gè)月），并且只有15%的患者達(dá)到5年生存期。多年來，對(duì)此類患者的治療并未取得重大進(jìn)展。[2015年免疫藥物出現(xiàn)后，再次激發(fā)了肺癌專家們的希望，他們發(fā)現(xiàn)，放療可以通過促進(jìn)抗原的擴(kuò)增和被識(shí)別以及誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞浸潤等機(jī)理增加宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)。同時(shí)利用免疫長效低毒的藥物特性，就此設(shè)計(jì)出同步放化療完成后序貫PDL1單抗免疫鞏固的新型治療模式！掀起了全球針對(duì)III期不可手術(shù)肺癌的隨機(jī)對(duì)照III期PACIFIC研究。PACIFIC研究是首個(gè)評(píng)估免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于不可切除的Ⅲ期NSCLC患者療效的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究。]

研究設(shè)計(jì)

PACIFIC研究使用度伐利尤單抗作為鞏固治療，用于接受標(biāo)準(zhǔn)含鉑方案同步放化療后未發(fā)生疾病進(jìn)展的、無法手術(shù)切除的Ⅲ期NSCLC，對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)同步放化療后接受安慰劑治療的療效和安全性。研究的共同主要終點(diǎn)為PFS和OS，次要終點(diǎn)包括PFS率與OS率、客觀緩解率（ORR）、安全性和毒性，以及緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）等。

基線特征

PFS

不良事件

PACIFIC研究刊登在《N Engl J Med》（NEJM）[1-2]上的兩次結(jié)果以及2020年最新刊登在《J Thorac Oncol（JTO）》[3]上的結(jié)果表明，度伐利尤單抗組 vs 安慰劑組的中位PFS分別為17.2個(gè)月 vs 5.6個(gè)月（HR=0.51；95%CI：0.41~0.63）；兩組的中位OS分別為未達(dá)到（NR）和29.1個(gè)月（HR=0.68；95%CI：0.53~0.87；P=0.00251），3年OS率方面，兩組分別為57.0% vs 43.5%?；谶@一結(jié)果，PACIFIC模式已成為這類不可切除Ⅲ期NSCLC患者的治療新標(biāo)準(zhǔn)，相繼被NCCN、CSCO等多個(gè)國內(nèi)外臨床實(shí)踐指南推薦，并于2019年12月6日在中國獲批相關(guān)適應(yīng)證。

死亡/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)

2021年ASCO大會(huì)進(jìn)一步公布5年隨訪結(jié)果，并發(fā)表于《JCO》。結(jié)果顯示：截至2021年1月11日（中位隨訪時(shí)間為34.2個(gè)月；范圍為0.2-74.7個(gè)月），同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療 vs. 安慰劑，中位OS 47.5月 vs. 29.1月（HR=0.72，95%CI 0.59-0.89），5年OS率42.9% vs. 33.4%。中位PFS 16.9月 vs 5.6月 (HR=0.55，95%CI 0.45-0.68)，5年P(guān)FS率33.1% vs. 19.0%。PACIFIC5年隨訪數(shù)據(jù)的更新，證明了PACIFIC方案具有很好的OS以及PFS益處。[4-5]

PACIFIC-5研究

PACIFIC-5研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照III期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)旨在評(píng)估度伐利尤單抗與安慰劑相比，作為鞏固治療在同步或序貫放化療后未進(jìn)展的不可手術(shù)臨床III期NSCLC患者中的有效性和安全性。研究共納入407例患者 [意向治療（ITT）人群] ，其中 381 例為改良ITT （mITT）人群（排除EGFR/ALK突變患者）。按照2：1隨機(jī)分成兩組。治療組患者接受度伐利尤單抗(直至疾病進(jìn)展)，對(duì)照組患者接受安慰劑(直至疾病進(jìn)展)。主要終點(diǎn)是由盲態(tài)獨(dú)立中央審查（BICR）評(píng)估的無進(jìn)展生存（PFS），關(guān)鍵次要終點(diǎn)是總體生存期 (OS) 。

PACIFIC-5研究設(shè)計(jì)

本次研究中近60%的患者來自中國，其余40%來自土耳其、韓國、俄羅斯及其他國家。度伐利尤單抗組和安慰劑組分別有66.7%和69.8%的患者之前接受同步放化療，33.3%和30.2%的患者接受序貫放化療。

患者基線特征

既往治療情況

研究結(jié)果：度伐利尤單抗組和安慰劑組中位隨訪時(shí)間分別為35.7個(gè)月和30.5個(gè)月。在mITT人群中，與安慰劑組相比，度伐利尤單抗組顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著且臨床上有意義的PFS改善（14.0 個(gè)月 vs 6.4 個(gè)月，HR=0.75，P=0.038）。

BICR評(píng)估的PFS

OS結(jié)果

第一次期中分析時(shí)，OS 數(shù)據(jù)尚未成熟。但與安慰劑組相比，度伐利尤單抗組觀察到了 OS 獲益趨勢（中位 OS：38.3 個(gè)月 vs 32.5 個(gè)月，HR=0.87）。目前，研究仍在持續(xù)隨訪中。

在PACIFIC-5研究中，度伐利尤單抗的安全性和耐受性與其已知的安全性一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。

PACIFIC-2研究

(第9項(xiàng))

靶向治療

LAURA研究

LAURA研究：是首個(gè)探索靶向治療用于EGFR突變Ⅲ期不可切NSCLC的3期臨床試驗(yàn)。這項(xiàng)全球多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照3期試驗(yàn)，旨在比較奧希替尼與安慰劑在根治性同步/序貫放化療后治療不可切的Ⅲ期EGFR突變NSCLC患者的療效。患者按 2:1 隨機(jī)分配至每日一次的奧希替尼 80 mg 或安慰劑，直到出現(xiàn)符合 RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)的疾病進(jìn)展，并由盲法獨(dú)立中心審查（BICR）證實(shí)。研究的主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS）。

1. PFS：截至數(shù)據(jù)截止日，120例患者已發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡【數(shù)據(jù)成熟度，56%（奧希替尼57例、成熟度40%；安慰劑63例、成熟度86%）】。奧希替尼組和安慰劑組的中位隨訪時(shí)間分別為22.0個(gè)月和5.6個(gè)月。中位PFS分別為39.1個(gè)月 vs 5.6個(gè)月【HR=0.16（95% CI，0.10~0.24；P＜0.001）】。在所有預(yù)設(shè)亞組中，奧希替尼組獲益趨勢一致。

無進(jìn)展生存期(PFS)

2. 客觀緩解：奧希替尼組和安慰劑組ORR分別是57%和33%。中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為36.9個(gè)月和6.5個(gè)月。

3. OS：截至數(shù)據(jù)截止日，43例患者已死亡（數(shù)據(jù)成熟度，20%）；奧希替尼組和安慰劑組的36個(gè)月總生存率分別為84% vs 74%【HR=0.81（95% CI，0.42~1.56；P=0.53）】。

4.安全性方面：奧希替尼組和安慰劑組分別有140例（98%）和64例（88%）發(fā)生了不良事件。最常見的不良事件是放射性肺炎（48% vs 8%）、腹瀉（36% vs 14%）和皮疹（24% vs 14%）。≥3級(jí)不良事件發(fā)生率分別為35%和12% 。

POLESTAR研究

小細(xì)胞肺癌

ADRIATIC研究

ADRIATIC是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照3期試驗(yàn)中，旨在評(píng)估在接受放化療后未進(jìn)展的局限期小細(xì)胞肺癌患者中給予度伐利尤單抗（±tremelimumab）輔助治療的療效及安全性。隨機(jī)分組在放化療結(jié)束后42天內(nèi)進(jìn)行，并根據(jù)疾病分期（Ⅰ或Ⅱ期 vs. Ⅲ期）和是否接受預(yù)防性顱腦照射（是 vs. 否）進(jìn)行分層。治療期最長持續(xù)24個(gè)月，或持續(xù)至疾病進(jìn)展、不可接受的毒性或患者撤回知情同意書。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是由IRC根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行盲法下總生存期和無進(jìn)展生存期評(píng)估。

在2018年9月28日至2021年8月18日期間，度伐利尤單抗組納入264例、安慰劑組266例（意向性治療人群）。度伐利尤單抗組和安慰劑組患者的基線特征平衡。

患者基線特征

1. PFS：截至數(shù)據(jù)截止日，308例患者已發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡（數(shù)據(jù)成熟度，58.1%）。在有刪失數(shù)據(jù)的患者中，度伐利尤單抗組和安慰劑組的中位隨訪時(shí)間分別為27.4個(gè)月和27.7個(gè)月。中位PFS分別為16.6個(gè)月 vs 9.2個(gè)月【HR=0.76（97.195% CI，0.59~0.98；P=0.02）】。18個(gè)月無進(jìn)展生存率分別為48.8%和36.1%，24個(gè)月無進(jìn)展生存率分別為46.2%和34.2%。

無進(jìn)展生存期

總生存期

2. OS：截至數(shù)據(jù)截止日，共計(jì)261例患者已死亡（數(shù)據(jù)成熟度，49.2%）。在有刪失數(shù)據(jù)的患者中，度伐利尤單抗組和安慰劑組的中位隨訪時(shí)間均為37.2個(gè)月，中位OS分別為55.9個(gè)月 vs 33.4個(gè)月【HR=0.73（98.321%CI，0.54~0.98；P=0.01）】。24個(gè)月總生存率分別為68.0%和58.5%，36個(gè)月總生存率分別為56.5%和47.6%。

3. 客觀緩解：基線時(shí)，度伐利尤單抗組和安慰劑組有可測量病灶并且可評(píng)估療效的分別有175例和169例患者。兩組ORR分別是30.3%和32.0%。中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為33.0個(gè)月和27.7個(gè)月。

客觀緩解

安全性

度伐利尤單抗組最高級(jí)別為3級(jí)或4級(jí)的不良事件發(fā)生率為24.4%，安慰劑組為24.2%，兩組中導(dǎo)致停藥的不良事件發(fā)生率分別為16.4%和10.6%，導(dǎo)致死亡的不良事件發(fā)生率分別為2.7%和1.9%。度伐利尤單抗組最高級(jí)別為3級(jí)或4級(jí)的肺炎或放射性肺炎發(fā)生率為3.1%，安慰劑組為2.6%。

STIMULI研究

參考資料

[1]Antonia SJ et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017 Sep 8; [e-pub]. （https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1709937）

[2]Antonia SJ et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage Ⅲ NSCLC. N Engl J Med 2018 Sep 25; [e-pub]. (https://doi.org/10.1056/NEJMoa1809697)

[3]Jhanelle E Gray JE, Villegas A, Daniel D, et al. Three-Year Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC-Update from PACIFIC. Journal of Thoracic Oncology. 2020;15(2):288-293.

[4]Faivre-Finn C, Vicente D, Kurata T, et al. Four-Year Survival With Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC-an Update From the PACIFIC Trial. J Thorac Oncol. 2021 May;16(5):860-867.

[5]Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Feb 2:JCO2101308. doi: 10.1200/JCO.21.01308.

免責(zé)申明：本文中的信息僅供一般參考之用，不可直接作為醫(yī)生、患者或者任何主體決策內(nèi)容，“e藥安全”不對(duì)任何主體因使用本文內(nèi)容而導(dǎo)致的任何損失承擔(dān)責(zé)任。

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