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近日，杜蘭大學(xué)Tony Hu教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications發(fā)表了一項(xiàng)重要研究，題為：

Enhanced diagnosis of multi-drug-resistant microbes using group association modeling and machine learning

研究介紹了一種組關(guān)聯(lián)模型（Group Association Model，GAM）的耐藥基因識(shí)別方法。該方法能夠精準(zhǔn)識(shí)別與耐藥性相關(guān)的基因變異，并有效減少傳統(tǒng)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）可能導(dǎo)致的假陽(yáng)性交叉耐藥性假象，而無(wú)需依賴先驗(yàn)知識(shí)。此外，該研究結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）優(yōu)化 GAM，提高了小型或不完整數(shù)據(jù)集的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

GAM突破傳統(tǒng)耐藥性預(yù)測(cè)限制

微生物耐藥性主要由突變、水平基因轉(zhuǎn)移以及抗生素濫用等因素驅(qū)動(dòng)，導(dǎo)致常用抗生素的治療效果下降?，F(xiàn)有耐藥性檢測(cè)方法存在諸多局限性：培養(yǎng)法需在不同抗生素濃度下培養(yǎng)微生物，耗時(shí)長(zhǎng)且操作繁瑣，尤其對(duì)于生長(zhǎng)緩慢的細(xì)菌；分子檢測(cè)（PCR 和微陣列技術(shù)）雖然可以快速檢測(cè)已知耐藥基因，但難以發(fā)現(xiàn)新型或罕見(jiàn)耐藥突變；DNA 測(cè)序可檢測(cè)新突變，但依賴現(xiàn)有突變數(shù)據(jù)庫(kù)，存在假陽(yáng)性和假陰性問(wèn)題；GWAS雖然在識(shí)別與特定耐藥表型相關(guān)的突變方面取得一定成果，但在分析多重耐藥表型時(shí)存在局限性。

GAM 采用系統(tǒng)化統(tǒng)計(jì)分析策略，從群體、基因和突變層次篩選并識(shí)別與耐藥性相關(guān)的基因變異。在群體水平，研究者根據(jù)菌株的耐藥特征進(jìn)行分類，將所有藥物敏感的菌株作為對(duì)照組，并排除耐藥特征獨(dú)特但樣本量過(guò)少的菌株。隨后，使用 Fisher’s 精確檢驗(yàn)比較各耐藥群體的 DNA 變異，并校正多重檢驗(yàn)誤差，僅保留顯著富集的變異進(jìn)行后續(xù)分析。通過(guò)計(jì)算耐藥菌群與敏感菌群的變異檢測(cè)率差異，篩選出優(yōu)勢(shì)比 ≥1 的變異，將目標(biāo)變異數(shù)量從 55.8×10? 降至 31.0×103，大幅提高了分析效率，精準(zhǔn)鎖定與耐藥表型高度相關(guān)的關(guān)鍵突變。在基因水平，所有在特定耐藥菌株中顯著富集的 DNA 突變?cè)俅谓?jīng)過(guò) Fisher’s 精確檢驗(yàn)，以識(shí)別其與特定抗生素耐藥性的關(guān)聯(lián)，并歸類到相應(yīng)基因，形成基因-耐藥突變關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫(kù)。在突變水平，進(jìn)一步分析基因?qū)用婧Y選出的變異，并結(jié)合 WHO 突變信號(hào)評(píng)級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行分級(jí)評(píng)估，以識(shí)別罕見(jiàn)耐藥突變。這一系統(tǒng)化方法使 GAM 無(wú)需先驗(yàn)知識(shí)即可精確識(shí)別耐藥基因變異，并有效減少 GWAS 可能出現(xiàn)的假陽(yáng)性交叉耐藥性問(wèn)題。

研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用 GAM 分析了 7,179 株結(jié)核分枝桿菌（Mtb）的基因序列與耐藥表型，成功識(shí)別出與抗結(jié)核藥物耐藥性相關(guān)的基因靶點(diǎn)。相比 WHO 基因突變目錄，GAM 顯示出更少的交叉耐藥性假象，無(wú)需依賴專家規(guī)則篩選，提高了預(yù)測(cè)的通用性和準(zhǔn)確性。此外，GAM 在 3,942 株金黃色葡萄球菌（S. aureus）耐藥性分析中也表現(xiàn)出高預(yù)測(cè)能力，進(jìn)一步證明了其適用于多種病原體的廣泛性。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）優(yōu)化 GAM，以提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度，尤其在小樣本或不完整數(shù)據(jù)集中。利用 427 株來(lái)自三家機(jī)構(gòu)的 Mtb 臨床分離株進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示 GAM 提供的輸出變量比 WHO 方法更適用于 ML 模型，進(jìn)一步提升了耐藥性預(yù)測(cè)精度。

圖1. 基于GAM的方法構(gòu)建和臨床驗(yàn)證。a對(duì)結(jié)核分枝桿菌分離株的藥物敏感性測(cè)試 (DST) 表型進(jìn)行基因分型和最低抑菌濃度 (MIC) 培養(yǎng)分析。b通過(guò)基因型和表型信息進(jìn)行數(shù)據(jù)過(guò)濾。c將結(jié)核分枝桿菌分離株序列和 DST 數(shù)據(jù)輸入 GAM 以識(shí)別與耐藥性相關(guān)的突變，然后使用統(tǒng)計(jì)指標(biāo)評(píng)估 GAM 分類性能。d將機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于 GAM 分類為與耐藥性相關(guān)的 SNP，以預(yù)測(cè)耐藥性特征。e進(jìn)行多位點(diǎn)交叉驗(yàn)證以表征此 GAM + ML 預(yù)測(cè)方法的實(shí)用性。

臨床應(yīng)用與未來(lái)展望

GAM+ML 的結(jié)合不僅能減少假陽(yáng)性交叉耐藥性的誤判，還能在無(wú)先驗(yàn)知識(shí)的情況下準(zhǔn)確預(yù)測(cè)耐藥性突變，為個(gè)體化抗生素治療提供更精準(zhǔn)的指導(dǎo)，也為低成本基因檢測(cè) POCT（即時(shí)檢測(cè)）手段的開(kāi)發(fā)提供理論依據(jù)。這一技術(shù)有望廣泛應(yīng)用于耐藥性監(jiān)測(cè)、藥物研發(fā)和公共衛(wèi)生防控，為抗擊耐藥性微生物感染提供更高效的解決方案。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-58214-6

制版人：十一

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（*排名不分先后）