天天日夜夜操在线,亚洲国产成人久久精品软件,激情成人在线视频网,在线观看免费黄色不卡视频,国产91精品导航

從單細(xì)胞原核生物到哺乳動物，各種不同的生物體都進(jìn)化出了復(fù)雜的營養(yǎng)感知機(jī)制，以快速響應(yīng)環(huán)境中的營養(yǎng)水平波動。在真核生物中，保守的雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（Target of Rapamycin Complex1，TORC1）是細(xì)胞內(nèi)一個重要的協(xié)調(diào)外界環(huán)境信號和細(xì)胞內(nèi)代謝過程的控制中樞【1】。在正常生理?xiàng)l件下，TORC1活性隨外界環(huán)境信號而變化，從而在營養(yǎng)富足時提高合成代謝并促進(jìn)細(xì)胞生長，在營養(yǎng)不足時則誘導(dǎo)分解代謝并抑制細(xì)胞生長，以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)及機(jī)體健康。當(dāng)TORC1活性不受外界環(huán)境調(diào)控時，細(xì)胞生長將和環(huán)境信號脫節(jié)，導(dǎo)致各種疾病。比如，TORC1的過度活躍，可使細(xì)胞在營養(yǎng)匱乏的環(huán)境下仍不斷生長及分裂，是癌癥生成的重要起因。而持續(xù)的TORC1低活性則會引起肌肉萎縮及大腦發(fā)育缺陷【2】。

氨基酸和銨鹽作為主要氮源，對細(xì)胞生長起著至關(guān)重要的作用。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，氮源剝奪與低濃度氨基酸均通過相似途徑抑制TORC1。然而，蘇州大學(xué)國際創(chuàng)新藥學(xué)院團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，酵母在低亮氨酸條件與氮源剝奪條件下對TORC1的調(diào)控機(jī)制存在顯著差異【3】。TORC1的一個關(guān)鍵抑制因子是酵母SEACIT復(fù)合物及其在哺乳動物中的同源復(fù)合物GATOR1。SEACIT/GATOR1可作為GTP酶活化蛋白（GAP），抑制TORC1的激活因子—RAG GTP酶【4】。該團(tuán)隊(duì)擇前期研究鑒定出一個新的TORC1負(fù)調(diào)節(jié)因子，Whi2-Psr1-Psr2復(fù)合物【5】。Whi2-Psr1-Psr2復(fù)合物對TORC1的抑制作用不通過RAG GTP酶，且其只特異性在低濃度亮氨酸條件下抑制TORC1活性并促進(jìn)分解代謝—自噬，在氮源剝奪條件下則對TORC1沒有影響。

近日，該團(tuán)隊(duì)在Autophagy雜志，發(fā)表了題為The Whi2-Psr1-Psr2 complex selectively regulates TORC1 and autophagy under low leucine conditions but not nitrogen depletion的論文。

研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，Whi2可作為橋梁蛋白將磷酸酶Psr1和Psr2招募至TORC1抑制其活性。Psr1和Psr2屬于HAD（鹵代酸脫鹵素酶）磷酸酶家族【6】，其磷酸酶活性中心含特征性DxDxT基序【7】。Psr1/2磷酸酶活性位點(diǎn)的突變（DE）會完全消除對TORC1的抑制作用，說明該抑制功能依賴其磷酸酶活性。在低濃度亮氨酸條件下，Whi2與Tor1之間的相互作用增強(qiáng)，且Whi2與Psr1的蛋白水平隨時間推移逐漸升高，從而促使Whi2-Psr1-Psr2復(fù)合物進(jìn)一步抑制TORC1活性。而當(dāng)所有氮源被剝奪時，Whi2與Tor1的相互作用減弱，Whi2和Psr1蛋白水平下降，此時通過其他機(jī)制（如SEASIT復(fù)合體）實(shí)現(xiàn)對TORC1的抑制。

在哺乳動物中，酵母Psr1/2蛋白的功能同源物屬于CTDSP家族（含CTDSP1、CTDSP2和CTDSPL）。該家族磷酸酶通過介導(dǎo)RNA聚合酶II、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子REST及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白pRb等關(guān)鍵底物的去磷酸化修飾，參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控、神經(jīng)細(xì)胞分化及細(xì)胞周期控制等重要生物學(xué)過程。值得注意的是，多項(xiàng)研究證實(shí)其在非小細(xì)胞肺癌與腎透明細(xì)胞癌等實(shí)體瘤中具有顯著的抑癌特性【8】。通過功能互補(bǔ)分析，本研究發(fā)現(xiàn)人類CTDSP1/2/L能夠有效補(bǔ)償酵母雙敲除菌株psr1psr2的TORC1調(diào)控缺陷，且該功能也依賴于其磷酸酶催化活性。這一發(fā)現(xiàn)揭示了人類CTDSP家族在TORC1信號通路調(diào)控中功能保守。

這項(xiàng)研究揭示了酵母細(xì)胞中一種獨(dú)特的營養(yǎng)感應(yīng)機(jī)制，即Whi2-Psr1-Psr2復(fù)合物能夠區(qū)分低亮氨酸和氮源剝奪兩種不同的營養(yǎng)匱乏條件，并做出不同的響應(yīng)。此外，人類同源蛋白的功能驗(yàn)證表明，相關(guān)機(jī)制可能在高等生物中廣泛存在。該研究不僅闡明了TORC1信號通路的精細(xì)分層調(diào)控機(jī)制，還為開發(fā)靶向TORC1的精準(zhǔn)醫(yī)療策略奠定了理論基礎(chǔ)，具有重大意義。

原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2481014

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1.Goul, C., Peruzzo, R., and Zoncu, R., The molecular basis of nutrient sensing and signalling by mTORC1 in metabolism regulation and disease.Nat Rev Mol Cell Biol, 2023. 24(12): p. 857-75.

2.Liu, G.Y. and Sabatini, D.M., mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease.Nat Rev Mol Cell Biol, 2020. 21(4): p. 183-203.

3.Wang, Y., Ping, Y., Zhou, R., Wang, G., Zhang, Y., Yang, X., Zhao, M., Liu, D., Kulkarni, M., Lamb, H., Niu, Q., Hardwick, J.M., and Teng, X., The Whi2-Psr1-Psr2 complex selectively regulates TORC1 and autophagy under low leucine conditions but not nitrogen depletion.Autophagy, 2025: p. 1-17.

4.Dokudovskaya, S. and Rout, M.P., SEA you later alli-GATOR--a dynamic regulator of the TORC1 stress response pathway.J Cell Sci, 2015. 128(12): p. 2219-28.

5.Chen, X., Wang, G., Zhang, Y., Dayhoff-Brannigan, M., Diny, N.L., Zhao, M., He, G., Sing, C.N., Metz, K.A., Stolp, Z.D., Aouacheria, A., Cheng, W.C., Hardwick, J.M., and Teng, X., Whi2 is a conserved negative regulator of TORC1 in response to low amino acids.PLoS Genet, 2018. 14(8): p. e1007592.

6.Offley, S.R. and Schmidt, M.C., Protein phosphatases of Saccharomyces cerevisiae.Curr Genet, 2019. 65(1): p. 41-55.

7.Kamenski, T., Heilmeier, S., Meinhart, A., and Cramer, P., Structure and mechanism of RNA polymerase II CTD phosphatases.Mol Cell,2004. 15(3): p. 399-407.

8.Puzanov, G.A. and Senchenko, V.N., [SCP Phosphatases and Oncogenesis].Mol Biol(Mosk), 2021. 55(4): p. 531-42.

BioArt

Med

Plants

人才招聘

會議資訊

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）